[摘要] 目的 探讨改良XELOX方案治疗胃肠道腺癌伴肝转移的有效性和安全性。 方法 回顾性分析2006年8月7日～2012年12月31日第二军医大学附属长海医院诊治的30例胃肠道腺癌伴肝转移患者的临床资料，所有均经病理活检、胃镜或结肠镜证实，未行原发灶切除术，且接受至少2个疗程的改良XELOX方案治疗。改良XELOX方案指将奥沙利铂50 mg灌注至原发灶，结直肠癌的系经肠系膜下动脉或者髂内动脉，胃癌系经胃左动脉或腹腔干，然后经肝动脉向肝内灌注50 mg奥沙利铂与适量的碘油混合进行化疗栓塞，最后留置导管于腹腔干或肝固有、肝左、肝右动脉缓慢（1 h）灌注100 mg奥沙利铂，第1天；1周后（或10 d后，具体情况根据患者血常规而定）服用卡培他滨，第8～21天，休息2～3周进行下一疗程，6个疗程后治疗间隔时间可适当延长至8～12周。每2个月通过CT和/或MRI检查肝内转移灶，胃镜、肠镜检查原发灶。随访其生存时间，按RECIST标准评价客观疗效。通过SPSS 19.0软件运用Kaplan-Meier法进行分析，对可能影响生存时间的因素进行Cox回归分析。 结果 30例患者中位生存期12.0个月，95%CI 9.6～14.4，获完全缓解2例，部分缓解10例，疾病稳定8例，病变进展10例，总有效率为40.3%，中位无进展生存期为4.0个月，95%CI 2.2～5.8。治疗后不良反应主要为恶心、呕吐、疼痛、肝功能受损、骨髓抑制、外周感觉神经毒性等，多为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度不良反应少见，经对症处治疗好转，无治疗相关性病死。其中23例发生恶心、呕吐，其次为肝功能异常（如ALT及AST升高），但仅局限于肝动脉化疗栓塞治疗后3～5 d；骨髓抑制主要为白细胞、血小板减少。 结论 改良XELOX方案治疗胃肠道腺癌伴肝转移患者疗效确切，具有较高的客观有效率，能改善患者的生活质量，增加手术切除机会，不良反应可耐受。
[关键词] 癌；转移；介入；奥沙利铂；卡培他滨
[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）10（c）-0037-05
Study on modified XELOX regimen for treatment of hepatic metastases from gastrointestinal cancer
LI Hui JIANG Xu YANG Chao'ai WANG Weixing CHEN Wenhui LIU Jingyu MA Qing YANG Jijin▲
Intervention Depatment， Changhai Hospital Affiliated to the Second Militery Medical University， Shanghai 200433
[Abstract] Objective To explore the effectiveness， safety of modified XELOX for the treatment of hepatic metastases from gastrointestinal cancer. Methods From August 7th 2006 to December 31st， 2012， in Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University， the clinical data of 30 patients with hepatic metastases from gastrointestinal cancer were retrospectively analyzed. All the patients were confirmed by biopsy pathologically， endoscopy or colonoscopy and received at least two courses of modified XELOX regimen. Modified XELOX meaned injecting 50 mg Oxaliplatin into the primary site of cancer， colorectal cancer was injected through mesenteric artery or Iliac artery and gastric was injected through left gastric artery or celiac trunk， then injecting certain lipiodol mixed oxaliplatin （50 mg） into hepatic artery with catheter for chemotherapy embolism， slowly （1 hour） pumping into Oxaliplatin 100 mg through indwell catheter in the hepatic artery or the left or right， at the 1st day； instructing patients taking capecitabine after one week （or almost 10 days， according to the specific circumstances of the patient's blood）， at the 8th-21st day and after 3-5 weeks rest on to the next course of treatment. The treatment interval could be extended to 8-12 weeks after six courses. Liver metastases were examined by CT and/or MRI and primary tumor site by colonoscopy every 2 months. RECIST was used to evaluate the objective response. 19.0 SPSS software and Kaplan-Meier methods were applied. Cox regression model was used to analyze the possible factors about affection of the survival time. Results The median overall survival of the 30 patients was 12.0 months， 95%CI 9.6-14.4， 2 cases were CR， 10 cases were PR， 8 cases were SD， 10 cases were PD， the efficiency was 40.3 %. The median progression-free survival was 4.0 months， 95%CI 2.2-5.8. The adverse reactions after the treatment included nausea， vomiting， pain， impaired liver function， myelosuppression， peripheral sensory neuropathy and so on， most of which presented as grade Ⅰ-Ⅱ. All the adverse reactions disappeared after symptomatic treatment and there was no treatment-related death. There were 23 cases occurred nausea and vomiting. The second was liver function abnormalities， such as elevations of ALT and AST， but only lasted 3-5 days after TACE； bone marrow mainly presented as white blood cells and platelets decreased. Conclusion Modified XELOX regimen is an effective treatment for hepatic metastases from gastric and colorectal cancer. It has high objective response rate， can commendably improve the quality of life of patients， increase opportunities for surgical resection and adverse reactions can be tolerated.
[Key words] Carcinoma； Metastasis； Intervention； Oxaliplatin； Capecitabine
胃癌肝转移是胃癌进展到晚期发生的不良事件，亦是胃癌治疗失败的重要原因之一，大多数胃癌肝转移患者失去手术根治机会，5年生存率低于10%[1]。而肝脏恰恰也是结直肠癌转移的最常见部位，15%～25%的结直肠癌患者在首次就诊时伴发肝转移，其中绝大多数（80%～90%）的肝转移灶（colorectal liver metastases，CLM）无法获得根治性切除，总体均预后不良[2]。对于失去手术机会肝转移患者，静脉化疗是主要的治疗方法，但总体来看，全身静脉化疗疗效欠佳，尚未有统一或标准的治疗方案。基于肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）在治疗原发性肝细胞癌（HCC）取得了令人满意的疗效，对于胃癌、结直肠癌肝转移的治疗很自然地就采用了TACE的方法。但多采用团注法，疗效有限。即使是赵明等[3]采用皮下埋泵间断灌注奥沙利铂然后较长时间灌注5-氟尿嘧啶（5-FU）的方法治疗CLM，客观有效率达到了90%以上，亦或是宗登伟等[4]采用TACE治疗胃癌肝转移，药物采用奥沙利铂+5-FU（2 h泵入奥沙利铂，5-FU加入葡萄糖44 h泵入），均因需要灌注时间长，临床应用上受到一定的限制。基于此，本研究组对XELOX方案进行了改良，取得了良好效果，本文即对改良XELOX方案治疗胃癌、结直肠癌肝转移的有效性和安全性进行了探讨。现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2006年7月31日～2013年1月10日于上海市长海医院介入科收治的的胃癌、结直肠癌伴肝转移未行原发灶根治术并采用改良XELOX方案化疗30例患者的临床资料。其中男20例（67%），女10例（33%），年龄40～79岁。30例患者中原发灶为胃的15例，其中胃窦部5例，贲门部4例，胃体部4例，胃角1例，胃小弯1例；结肠13例，直肠2例，病理类型均为腺癌，共行TACE术196次，次数最多者为9次。TACE术前1例曾行基因治疗，TACE术期间1例出现胸1转移、脑转移，1例出现肺转移，TACE术后2例行原发灶切除术。病例随访至2013年11月，观察终点为患者死亡或到截止时间的生存状态，所有病例随访时间均≥10个月。入选标准：①原发灶经病理活检、胃镜、结肠镜证实为胃癌或结直肠癌，肝转移灶可通过活检病理、CT和/或MRI、实验室指标等确诊；②接受了至少2个疗程改良XELOX方案治疗；③体力状况评分≤2分；④白细胞（WBC）≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，胆红素<正常值上限1.5倍，丙氨酸氨基转移酶（ALT）<正常值上限3倍，肌酐<120 μmol/L，凝白酶原时间（PT）延长<4 s；⑤无严重基础疾病；心、肝、肾等重要脏器及骨髓造血功能基本正常；⑥每2个疗程定期随访，经CT和（或）MRI、PET-CT等至少有一处可测量病灶。
1.2 治疗方法
所有患者均采用改良XELOX方案，即将奥沙利铂50 mg灌注至原发灶，结直肠癌的系经肠系膜下动脉或者髂内动脉，胃癌系经胃左动脉或腹腔干，然后经肝动脉向肝内灌注50 mg奥沙利铂与适量的碘油混合进行化疗栓塞，最后留置导管于腹腔干或肝固有、肝左、肝右动脉缓慢（1 h）灌注100 mg奥沙利铂，第1天；1周后（或10 d后，具体情况根据患者血常规而定）服用卡培他滨，第8～21天，休息2～3周进行下一疗程，6个疗程后治疗间隔时间可适当延长至8～12周。每2个月通过CT和（或）MRI检查肝内转移灶，胃镜、肠镜检查原发灶。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应或患者拒绝再使用。每2个疗程评价客观疗效，至少使用4个疗程。记录无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），随访时间截止于2013年12月30日。治疗过程中评价有效者，如果情况允许，考虑采取再次手术根治或局部病灶射频等治疗。
1.3 疗效、不良反应评价
采用实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）评价疗效：完全缓解（CR）指所有靶病灶消失，无新病灶出现并且维持至少4周以上；部分缓解（PR）指靶病灶长径总和缩小≥30%，至少维持4周；病变进展（PD）指靶病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定（SD）指靶病灶最大径之和缩小<30%，或增大未达PD。总有效率（RR）=CR+PR。PFS定义为自患者开始改良XELOX方案一线用药至进展或死亡的时间；删失数据定义为病历记录中未登记进展或死亡日期的患者。
WHO规定，药品不良反应是指合格药品在正常的用法和用量下出现的与治疗目的无关的有害反应。综合WHO规定的抗癌药物常见不良反应分级标准及参考我国国家食品药品监督管理总局的不良反应标准分级，制订相关不良反应标准，具体见表1。
对于表1中未涉及的临床异常情况，按照下列标准对不良反应进行强度分级评估：
Ⅰ级（轻度）短时间的不适（<48 h），无需医疗；Ⅱ级（中度）轻度到中度限制日常活动，不需要或只需要少量的医疗干预；Ⅲ级（重度）显著地限制日常活动，需要日常生活照顾，需要医疗，可能需要住院；Ⅳ级（危及生命）极度限制日常活动，显著地需要日常生活照顾，需要医疗和住院。
1.4 统计学方法
运用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，采用Kaplan-Meier法（乘积极限法）进行分析，对可能影响生存时间的多种因素进行Cox比例风险回归模型分析，以P < 0.05作为有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
30例患者均可评价疗效，共行196次TACE术。OS为12.0个月，95%CI 9.6～14.4，CR 2例，PR 10例，SD 8例，PD 10例，RR为40.0%，中位PFS为4.0个月，95%CI 2.2～5.8。15例胃癌伴肝转移患者OS为12.0个月，95%CI 9.7～14.3，中位PFS为4.0个月，95%CI 2.4～5.3；15例结直肠癌伴肝转移患者OS为12.0个月，95%CI 7.7～16.3，中位PFS为6.0个月，95%CI 2.1～9.9。见图1～2。
典型病例：某患者，女，58岁，2009年9月病理检查为升结肠腺癌伴肠系膜、腹膜后、肝门淋巴结及肝脏转移，PET-CT显示肝内病灶呈高代谢（见图3 A）。接受5个疗程的改良XELOX方案后，2011年5月复查，肝内病灶明显缩小、无活性，其余病灶消失（见图3B），肠镜显示升结肠原病变处瘢痕，根据RECIST评价达到CR。
A：治疗前PET-CT，肝内病灶呈高代谢；B：治疗5个疗程后PET-CT，肝内病灶明显缩小、无活性
图3 升结肠腺癌PET-CT图像
2.2 药物不良反应统计
治疗后不良反应主要为恶心、呕吐、疼痛、肝功能受损、骨髓抑制、外周感觉神经毒性等，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级不良反应少见，经对症处理后好转，无治疗相关性死亡。其中恶心、呕吐有23例，仅有1例为Ⅲ级，其次为肝功能异常，如ALT及AST升高，但仅局限于TACE治疗后4～5 d；再次为骨髓抑制，主要为白细胞、血小板减少。见表2。
2.3 生存时间的影响因素分析
通过对30例经改良XELOX方案治疗的胃肠道腺癌肝转移患者的OS的Cox回归模型进行单因素分析，患者性别（P = 0.226）、年龄（P = 0.425）、肿瘤原发部位（P总 = 0.462）3个变量对OS无统计学意义（P > 0.05），即患者的性别、年龄、肿瘤原发部位的不同不影响改良XELOX方案的疗效。
3 讨论
胃癌在全球虽呈下降趋势，但其发病率仍位于常见恶性肿瘤的第4位，病死率为第2位[5]。无论早期或进展期胃癌均可发生肝转移，并多伴有腹膜、淋巴结转移。肝转移灶常为多发或累及双叶，适合行肝切除者少，手术切除率仅0.4%～10%，术后5年生存率不足10%，结果不令人满意[6]。结直肠癌肝转移的手术切除率亦不高[7-8]，仅有15%～20%结直肠癌肝转移患者确诊时适合于手术切除。全身静脉化疗已成为治疗胃癌、结直肠癌肝转移的主要治疗方案。2012年版NCCN指南提出进展期胃癌术前推荐的化疗方案为ECF（表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶）及改良ECF方案，然而REAL-2试验结果[9]证实，应用优化的奥沙利铂替代顺铂，用卡培他滨替代5-FU持续泵入的EOX方案（表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨）替代ECF方案可以作为晚期胃癌的标准方案。根据张瑞雪等[10]报道，在中国人群中，临床上常见的胃癌患者多为中老年人，且不同程度存在着心血管问题。而表阿霉素的心脏毒性、骨髓抑制、胃肠道毒性很大[11]。对于局部晚期或转移性胃癌患者XELOX方案较之FOLFOXs（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）方案的疗效确切，并且不良反应的发生率更低，尤其对于中老年患者是一种更为优化的选择。奥沙利铂与卡培他滨有明显的协同作用，两者联用可明显提高晚期结直肠癌的疗效。因此XELOX已成为治疗结直肠癌肝转移的一线全身静脉化疗方案。但总体来看，静脉化疗效果不佳，有研究认为，转移性肝癌未经治疗其中位生存期为5.5个月左右，全身静脉化疗的中位生存期为8.4个月左右，介入治疗的中位生存期为12.1个月，因此介入疗法是目前治疗转移性肝癌的有效方法[12]。
随着TACE术在治疗原发性肝癌中发挥着越来越重要的作用，并且多项研究指出，对于不具备外科切除指征的肝转移患者，亦可行介入治疗并可以作为多学科综合治疗的重要手段[13]。但关于胃癌肝转移行介入术的报道较少。由于胃癌肝转移的瘤体由肝动脉和门静脉双重供血，提高肝动脉和门静脉的药物浓度可最大程度地杀灭癌细胞。胃癌经胃动脉灌注化疗后药物经门静脉回流至肝脏，提高了化疗药物的利用率，经胃动脉和肝动脉化疗灌注能最大程度地发挥抗癌作用。理论上经导管肝动脉灌注药物直接到达肝脏肿瘤区域，根据药物运行第一循环的首效应原则，肿瘤区域的化疗药物浓度可高于全身400倍以上，与静脉给药相比药物效价可提高10～30倍[14]，由于进入外周血中的药物浓度相对较低，极大地减少了不良反应。
本研究中30例胃肠道腺癌伴肝转移患者的OS为12.0个月，95%CI 9.6～14.4，RR为40.0%，中位PFS为4.0个月95%CI 2.2～5.8。15例胃癌伴肝转移患者OS为12.0个月，95%CI 9.7～14.3，中位PFS为4.0个月，95%CI 2.4～5.3；15例结直肠癌伴肝转移患者OS为12.0个月，95%CI 7.7～16.3，中位PFS为6.0个月，95%CI 2.1～9.9。与Kunieda等[15]曾经报道的胃癌肝转移原发灶未切除、行全身化疗的中位生存期为6个月及Fong等[16]、Scheele等[17]报道的不可切除结直肠癌肝转移的中位生存期仅为4～6个月均有提高。抗癌药物经静脉达靶器官时，有相当数量的药物与血浆蛋白结合，具有生物活性的游离药物量减少，使药效降低，这也就是全身静脉化疗治疗胃癌肝转移效果欠佳的原因。另外传统的静脉化疗毒副反应较大，患者多难以耐受，而本研究中不良反应轻，基本都小于Ⅱ级，患者可耐受，无肠梗阻发生。而改良XELOX方案是经动脉将奥沙利铂注入靶病灶内，提高了局部药物浓度，药效增强。TACE后留置动脉导管给药1 h的方式，兼顾了奥沙利铂的时间依赖性特点，延长了在肝脏的作用时间，使其在肿瘤组织内缓慢释放，局部保持高浓度，进一步增加了化疗效果。与传统化疗泵常规的48 h相比，大大缩短了时间，减少了一系列并发症的发生，如局部组织疼痛、红肿、静脉留置针折叠、堵塞、温度变化、化疗泵相对位置改变影响药液输入速度[18]。并且动脉比静脉用药更具有靶向性，增加了病灶局部药物浓度，患者耐受性提高，极大的增强了疗效。术后口服卡陪他滨在局部治疗肝脏的同时亦可同时兼顾原发胃、结直肠病灶，使得患者的总生存期有所延长。
综上所述，改良XELOX方案治疗胃肠道腺癌伴肝转移效果确切，不良反应可以耐受。改良XELOX方案可作为治疗晚期不可切除胃肠道腺癌伴肝转移的一线治疗方案，值得临床推广与应用。
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