第1篇：癌症患者中镇痛药吗啡的应用临床问题分析
癌症已成为全球范围内人类健康的第一杀手，约有60%~70%的肿瘤患者经受癌痛，其中30%为中重度癌痛。吗啡是目前治疗中重度癌痛最为广泛的阿片类药物，便秘是其最常见的不良反应，发生率为90%~100%。便秘可严重影响患者生活质量，导致焦虑或情绪低落、腹胀、腹痛、食欲减退、甚至诱发消化道梗阻，给患者带来极大痛苦，部分患者因无法耐受便秘而终止阿片类药物镇痛治疗，使得癌痛的有效控制率下降。因此，防治便秘始终是吗啡类药物止痛期间亟待解决的临床问题。2013年1月~2016年7月，本院应用麻仁丸联合乳果糖治疗吗啡类药物所致便秘患者31例，取得了较好的临床疗效，现报告如下。
1资料与方法
1.1—般资料选取2013年1月~2016年7月苏州明基医院肿瘤科收治的因中重度癌痛服用盐酸羟考酮缓释片所致的便秘患者62例。患者KPS评分均大于60分，且所有患者均经病理或细胞学确诊为恶性肿瘤。随机分为研究组和对照组，研究组31例，男20例，女11例，平均年龄（62.5±5.1)岁，中度癌痛8例，重度癌痛23例，止痛药物平均剂量强度（210.5±38.1)mg/(w?m2)，平均Karnofsky评分（75.8±6.1)分，平均体质量(69.8±10.2)kg；对照组31例，男19例，女12例，平均年龄(61.7±4.9)岁，中度癌痛9例，重度癌痛22例，止痛药物平均剂量强度（206.3±40.3)mg/(w?m2)，平均Karnofsky评分(74.9±5.9)分，平均体质量（68.7±9.8)kg。2组患者性别、年龄、癌痛等级、止痛药物剂量强度、Karnofsky评分、体质量比较差异均无统计学意义。
诊断依据：便秘临床诊断标准：癌痛患者使用吗啡类镇痛药后，排便间隔时间超过既往习惯1d以上，或间隔时间超过3d；大便干硬，排解费力，伴有不适或痛苦感，或大便不尽感。
纳入标准：有明确恶性肿瘤诊断并伴有中重度癌痛，除外胃肠道肿瘤；既往无便秘病史，口服盐酸羟考酮缓释片（奥施康定，北京萌蒂制药有限公司，国药准字J20140125)后出现便秘者；预估生存期大于3个月；患者本人有较好的治疗依从性。
排除标准：由结肠、直肠器质性病变所致肠道狭窄引起者；合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；其他药物导致的便秘；半乳糖血症；孕期或哺乳期患者；依从性差或随访资料不全等影响疗效和安全性判断者。
本研究获得患者知情同意并签署知情同意书，同时获得苏州明基医院伦理委员会的批准。
1.2方法
1.2.1治疗方法：对照组单纯给予乳果糖口服溶液（荷兰苏威制药公司，批准文号H20120387)，每次15mL，3次/天。研究组给予乳果糖联合麻仁丸口服，乳果糖使用同对照组，麻仁丸(南京同仁堂，国药准字Z32020097)—次6g，2次/天。所有患者不再应用其他通便药物，3w后进行总体疗效判定，记录治疗前后Karnofsky评分及体质量变化情况。
1.2.2观察指标：参考相关标准：治疗3w后，如患者便秘症状消失，排便恢复正常或恢复至用药前水平为痊愈；如患者便秘改善明显，排便间隔缩短，便质柔软度接近正常，排便间隔在48h内为显效；如患者平均排便间隔时间与治疗前相比缩短1d，或患者便质柔软度改善，其他症状如腹胀等较前缓解为有效；如患者便秘状况及其他症状均未见改善甚至加重为无效。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数X100%。
根据Karnofsky评分评价患者生活质量，治疗后若患者评分增加20分以上认为生活质量显着改善，增加10分以上为改善，无增加者或无减少为稳定，减少10分以上为下降，改善及显着改善者归为治疗有效改善患者生活质量。
体质量是机体营养状态的客观指标，如体质量增加则表示营养状态改善。如体质量较治疗前增加大于1kg或减少1kg以上为增加或减少，凡体质量改变未超过1kg者为无变化。
1.3统计学方法使用SPSS13.0软件进行统计分析，计数资料使用/检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1.2组临床疗效比较治疗后研究组总有效率为77.4%，对照组总有效率为48.3%。
2组比较差异有统计学意义(/=5.599，P=0.018)。
2.2治疗后2组Karnofsky评分改变情况研究组Karnofsky评分增加18例（58.0%)，对照组Karnofsky评分增加10例（32.2%)，2组比较差异有统计学意义（；x2=4.168，P=0.041)。
2.3治疗后2组体质量改变情况治疗后研究组患者体质量增加14例（45.1%)，对照组患者体质量增加6例(19.3%)。研究组体质量增加率显着高于对照组，2组比较差异有统计学意义（X2=4.724，P=0.030)。
2.4不良反应研究组及对照组应用麻仁丸、乳果糖治疗过程中无患者出现过敏反应及其他药物不良反应。
3讨论
癌症疼痛是肿瘤患者最痛苦、最畏惧的症状之一，世界卫生组织制订的癌痛三阶梯疗法，推荐使用强阿片类镇痛药对中重度癌痛患者进行治疗，吗啡是其中的代表药物。此类药物常因引起便秘这一患者难以耐受的不良反应而限制了其临床应用，也严重影响着患者的生活质量[2。
目前临床上便秘治疗使用较多的是乳果糖口服溶液，其对吗啡诱导性便秘也有改善作用。乳果糖是由一份子半乳糖和—份子果糖合成的双糖，不易被水解，完整到达结肠后分解为有机酸，降低肠道pH值，提高肠道渗透压，可刺激肠蠕动、调节肠道益生菌、保持粪便柔软，促进粪便排出更加顺畅。但对于阿片类药物所致便秘患者，症状较普通便秘更加顽固，临床工作中发现单用乳果糖疗效并非特别理想，不少癌痛患者仍深受便秘困扰。目前单一药物治疗便秘效果仍有瓶颈，可能需要联合用药提高疗效M。中医药治疗肿瘤患者便秘有独到功效，在减轻症状、改善生活质量等方面显示出较大的优势，中西医结合在实现这个目标上有良好的应用前景。近期研究发现中西医结合治疗肿瘤化疗患者便秘具有明显的协同效应，较单药效果更佳。中药复方麻仁丸是在小承气汤的基础上加杏仁、芍药、麻仁等组成，本方泻下药与润肠药同用，炼蜜为丸，取其泻而不峻，润而不腻，具有润肠、通便的作用。新近研究发现麻仁丸治疗阿片类药物所致便秘具有一定疗效，因此本研究在乳果糖口服的基础上，加用了复方麻仁丸治疗吗啡类药物诱导性便秘以期提高临床疗效。结果显示研究组治疗有效率明显高于对照组（77.4%vs48.3%，P＜0.05)，提示乳果糖联合复方麻仁丸具有协同效应，可进一步提高治疗便秘的功效。笔者认为乳果糖为西药，具有起效快、短期内可使便秘症状得到改善等优点；而复方麻仁丸为中成药，其调理机体，标本兼治，作用温和，治疗便秘作用持久，2者相结合实现了中西医的优势互补，进而促进了疗效的大幅提升。黄德荣等使用麻仁丸汤剂配合乳果糖治疗功能性便秘取得较好疗效，也印证了上述的观点。结果显示研究组Kamofsky评分升局患者比例明显局于对照组（58.0%vs32.2%，P＜0.05)，研究组体质量增加患者的比例较对照组显着升高（45.1%vs19.3%，P＜0.05)，提示麻仁丸联合乳果糖治疗吗啡诱导性便秘，不仅疗效确切，且可明显改善患者的体力状态、生活质量及营养状态。笔者认为当便秘症状得到有效且长期控制，使得吗啡类药物可以持续、足量、按时、规律、个体化地服用，有利于肿瘤患者控制癌痛症状，进而稳定患者情绪、心理，并促进饮食、增强免疫、改善体质、提高生活质量。陈州华等也发现阿片类药物所致便秘被有效控制后可提高患者的生活质量，与本文研究结果一致。
综上所述，本研究表明，相较于单药乳果糖，复方麻仁丸联合乳果糖对治疗吗啡类药物所致的便秘具有更好的临床疗效，有效减轻患者的临床症状，且可提高患者生活质量、改善营养状态。
作者：赵万\郭芬2，陈龙2，杨光2A(1.苏州科技城医院肿瘤科，江苏苏州215000；2.苏州明基医院肿瘤科，江苏苏州215000)
第2篇：临床镇痛药中吗啡的应用
疼痛是一种由组织损伤或潜在损伤导致的不愉快主观感觉和情感体验，是机体病变的提示信号，提醒患者就医，也是医生诊断病情的依据之一。疼痛作为许多疾病的主诉，常是患者感到痛苦的直观原因。疼痛原因未明确前，不可随意使用镇痛类药物，以防掩盖症状贻误诊断。吗啡为麻醉药品，必须严格按国家有关规定管理，严格按适应证使用，避免造成药物滥用与依赖，使患者承受不必要的心理负担。
随着社会进步和医疗卫生事业的发展，越来越多的人呼吁在治疗患者疾病的同时，关注患者的生活质量。因此，为了减轻患者的心理及精神负担，提高疼痛病人的生活质量，临床镇痛药物的使用越来越受到重视。以吗啡为代表的阿片类镇痛药物在临床规范化用药指导下，急性中毒、成瘾、呼吸抑制等多种不良反应得到了有效控制，成为临床上应用最为广泛的镇痛药物之一。
1吗啡的研究历程
吗啡来源于罂粟科植物罂粟(poppy)，考古学家认为早在新石器时代，人类的祖先就在地中海群山中发现了罂粟。由于罂粟具有能镇痛致欣快的功能，五千年前的苏美尔人认为罂粟是神赐的“快乐植物”(joyplant)1'到了公元前三世纪，古希腊和古罗马的书籍中逐渐出现了对于罂粟的详细记载，古希腊人称其为“梦神之花”，大诗人荷马称罂粟为“忘忧草”，维吉尔称之为“催眠之花”。公元前7世纪，罂粟由波斯传人中国，中国的一些本草着作对于罂粟也有相关的记载，如《本草图经》中记载罂粟“性寒，主行风气，驱逐邪热，治反胃胸中痰滞”，《本草纲目》中则记载其“治泻痢，润燥”。而在《得配本草》则记载了使用罂粟“多食利二便，动膀胱气”。
罂粟经过粗提后得到初级产物鸦片，具有安神、安眠、镇痛、止泻、止咳、忘忧的功效。早在公元前2160年，鸦片就已经作为兽医和妇科用药。公元六世纪初，阿拉伯人把罂粟传到了波斯，波斯人称其为“阿片”(opium)。在公元七八世纪的时候，罂粟作为药材从印度等地传人中国。查《辞海》，阿片亦作鸦片，在中华人民共和国药典亦采用阿片两字。
吗啡强大的生理活性引起了全世界的注意，其中尤以镇痛作用最受重视，因此以开发镇痛药物为目的的研究围绕着吗啡不断进行。尽管如此，吗啡及其相关药物的研发过程却相当曲折，仅仅从吗啡的发现到其结构确定就历经了将近150年的时间1780年，法国药剂师福尔考埃在法国皇家医学会的资助下，从事医学研究，他从分析评价几种矿泉水的医疗价值人手，建立了对植物进行分析的经典研究，启发科学界对当时非常重要的两种药用植物进行研究——鸦片和金鸡纳。在试验初期，从植物中所得到的物质多为植物酸类物质，如酒石酸，苹果酸等。
直到1803年，法国的狄劳斯尼向药学会递交了一份研究报告，报道其从鸦片中提取出一种新的结晶碱性物质，他意识到其为一种不同于植物酸的特殊物质。同年，着名的药剂师F.W.A.泽尔蒂纳报道称他从鸦片中提取出一种全新的物质.1805年他发表简报称这种物质呈碱性，1817年他发表了重要的论文《鸦片的主要成分吗啡和罂粟酸的研究》，称这种碱性物质为吗啡，并以希腊梦神Moiplius的名字为这种物质命名。
1925年，英国化学家罗宾逊提出了吗啡的正确分子结构。在吗啡的化学结构得到确定后，化学家艾斯雷普对吗啡的结构进行了细致的研究.认为分子中的环状系统是吗啡镇痛作用的必需基团.这为阿片类镇痛药物的研究奠定了基础。
2主要阿片类镇痛药物的发展
吗啡具有很强的镇痛作用，尤其对于多种镇痛药物束手无策的中、重度癌痛，吗啡有着非常好的疗效。然而吗啡具有成瘾、呼吸抑制等严重不良反应，甚至能引起急性中毒而导致患者死亡。因此.在规范吗啡临床应用的同时.探寻能够替代吗啡、且副作用小而镇痛作用强的阿片类药物也一直是新药研发的热点。
1917年，半合成的蒂巴因衍生物羟考酮应用于临床，作为强阿片类镇痛药物用于重度疼痛的治疗，在几十年的应用历程中虽然不断对其剂型进行改进，但仍然不能满足临床需求11939年，借鉴吗啡和阿托品的化学结构，化学家艾斯雷普研发出镇痛药物哌替啶（即杜冷丁)。哌替啶的镇痛作用要弱于吗啡，但同样不良反应也相对吗啡较弱，尤其呼吸抑制作用不明显，不易发生急性中毒，使这类药物的使用变得相对安全。但哌替啶也同样具有成瘾性?。1945年，赫希斯特化学公司的艾哈特小组在哌替啶的基础上研制成功一种新的镇痛药物“美沙酮”，其副作用比吗啡小，遗憾的是美沙酮也具有成瘾性，不过由于美沙酮可以口服给药，在一定程度上降低了其副作用。
20世纪70年代初，科学家在动物和人脑内发现了阿片受体.阿片受体分布广泛.尤其在脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度较高，这种神经结构与疼痛刺激的传人、痛觉的整合及感受有关；在边缘系统以及蓝斑核受体密度最高.这种神经结构是与情绪及精神活动有关的脑区；与缩瞳相关的中脑盖前核，与药物引起的镇咳、呼吸抑制和交感张力降低有关的延脑孤束核，与胃肠活动(恶心、呕吐反射)相关的脑干极后区、迷走神经背核等结构均有阿片受体分布。各种镇痛药和阿片受体亲和力对于药品镇痛效力和产生的不良反应之间呈现高度相关性，阿片类镇痛药的镇痛机制解释了阿片类药物出现成瘾性、呼吸抑制、平滑肌抑制、缩瞳等药理作用的原因，也为阿片类药物研发开启了新的篇章。
1967年，美国温斯洛普公司推出止痛药“喷他佐辛”，也是阿片类镇痛药物，作用于吗啡M受体从而起到镇痛的作用.它能够缓解剧烈的急性痛和慢性痛.更为可贵的是.它是非成瘾性镇痛药，这是镇痛药研究领域的一大突破其后，强效阿片类镇痛药物也逐渐涌现，如“丁丙诺非”，药效比吗啡强25?50倍；“芬太尼”，药效比吗啡强100倍，并且镇痛效果极快。这些药物具有作用快、时间短、成瘾性较小的特点，在临床应用中缓解了患者，尤其是中晚期癌症患者的痛苦，从而改善其生活质量，延长生存期。为了对抗重度疼痛，保证患者的生存质量，阿片类药物的研发不断向着强效的方向发展，但同时，考虑到强阿片类镇痛药物的强成瘾性，针对中度疼痛的弱阿片类药物的相关研发也一直在进行.其中包括与吗啡一样提取于罂粟果实的生物碱可待因，是最早出现的弱阿片类镇痛药物，临床在用于镇痛的同时，也用于镇咳，具有良好的治疗效果。而双氢可待因则是在可待因的化学结构基础上衍生而来的弱阿片类药物，镇痛效果是可待因的两倍，成瘾性很弱。20世纪70年代，德国一家名叫GilinentlialGmbH的药品公司开发出一种新的弱阿片类镇痛药物——曲马多，这种药物通过作用于H-阿片类受体以及去甲肾上腺素和血清张力素系统缓解患者疼痛，一经问世即应用于临床，成为经典的弱阿片类镇痛药物百余年的研发使阿片类镇痛药物的队伍不断壮大，成为临床重要的一类镇痛药物。
3阿片类镇痛药物的临床应用
阿片类镇痛药是临床最常用的麻醉性镇痛药.既有很好的镇痛作用，又有很强的成瘾性。因此临床规范化用药对于控制阿片类镇痛药物的不良反应有着非常重要的意义。
阿片类镇痛药通过抑制痛觉在中枢神经系统内的传导，发挥镇痛作用。临床上根据镇痛强度，阿片类药物分为强阿片类药物和弱阿片类药物强阿片类药物包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼等，主要用于全身麻醉、维持辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性疼痛的治疗；弱阿片类药物包括可待因、双氢可待因等，主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗。
目前已有的镇痛药物中，阿片类药物具有最强的镇痛作用。阿片类药物在临床应用过程中并没有绝对的最大给药剂量或最佳给药剂量，往往通过患者的疼痛类型、对药物的耐受程度、镇痛效果等进行调整。为了减少不良反应的发生，选择阿片类药物治疗慢性疼痛和癌痛时，首选无创给药（即口服、经皮等给药方式）。只有当无创给药方法无效或手术和手术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次硬膜外给药.也可使用持续皮下给药或临时性肌注给药。为避免或减少外周阿片受体激动导致的不良反应，集中发挥中枢镇痛作用，新的给药途径正在不断扩大，包括经口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼结膜给药等等。
阿片类药物的种类在不断扩充的同时.其给药方式也越来越多样化，从最初简单的口服给药、肌注或静脉注射，到后期发展出贴剂、粘膜给药等方式，这些给药方式的出现能够减轻患者痛苦，并降低了出现成瘾性的风险，帮助阿片类药物更好的适应临床要求，使临床镇痛治疗更加规范化。然而多样化的给药方式并不能完全满足临床需求，为了更好的规避阿片类药物意识模糊、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒、尿潴、顽固性便秘等副作用，进一步降低出现药耐受或依赖性的风险，临床上制定个体化镇痛给药方案的呼声越来越高，而为了强化镇痛药物的个体化给药模式，患者自控镇痛技术(PCA)在临床逐渐兴起。PCA技术即患者感觉疼痛时按压PCA启动键，由镇痛泵向体内自动注射设定剂量药物的方法。其特点是医师设置负荷剂量(尽快达到治疗窗浓度）、持续给药量(维持基础镇痛）、冲击量(控制突发痛或作为基础镇痛不足的补充)和锁定时间(避免冲击量尚未发挥作用，患者反复按压启动键导致药物蓄积），患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机和剂量因此，患者自控镇痛技术是适合于不同患者、不同疼痛时间和强度的个体化给药方法。这种给药方法的应用，使阿片类镇痛药物的使用更趋为合理，减少了不良反应和成瘾性的发生。
4结语
从初级提取物鸦片到提纯的吗啡，再到实现吗啡的结构解析和化学合成，并通过研发不断调整此类药物的镇痛效果并降低药物的不良反应.最终获得临床最广泛使用的镇痛药物类别之一，阿片类药物。吗啡的发展历程为世人所瞩目，为临床疼痛的治疗做出了巨大贡献，是人类药物史上的里程碑。随着临床用药规范化和患者自控镇痛技术的应用，吗啡和其他阿片类药物的不良反应将有效受到控制，已成为了临床上一种最为广泛的有效而安全的镇痛药物。
作者：闫冠韫1，吴延丽1，程伟2（1.哈尔滨医科大学药学院（150081)；2.黑龙江中医药大学基础医学院(哈尔滨150040)）
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