第1篇：新药药物依赖性研究与评价
药物依赖性是指药物与机体长期相互作用，使机体在生理机能、生化过程和减形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和减心理上的渴求。依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性，前者主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。后者是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。
非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。
本文结合当前我国药物依赖性研究的现状，对近年来新药药物依赖性研究与评价中的相关问题进行简要的分析。
1药物依赖性研究与评价方法
1.1躯体依赖性
反映受试物躯体依赖性的试验方法主要包括自然戒断、催促戒断和替代实验，无论是自然戒断还是催促戒断，动物都会出现一系列程度不同的表现，但不是所有戒断症状在一个受试动物身上都能出现。由于每种方法观察的指标都不相同，可结合药效学、一般药理学表现选择适当的方法。
1.2精神依赖性
反映受试物精神依赖性的试验方法主要包括自身给药试验、药物辨别试验、条件性位置偏爱试验和行为敏化试验。自身给药实验方法建立于上世纪60年代初期，该模型类似于人类自身给药行为的动物模型，在评价药物精神依赖性潜力方面具有很高的可信度，但由于其需做颈静脉插管，通
过保护管与恒速输液泵相连，实验维护具有一定的困难；药物辨别试验方法也始于上世纪60年代初[\由于对动物进行了严格的辨别训练，一般模型比较稳定，敏感性也比较高，可进行剂量关系研究。该方法结果可靠，是评价药物精神依赖性潜力的重要方法，但其实验周期长，一般需数月才能获得实验结果[%位置偏爱试验是上世纪70年代末建立的，由于实验周期短，简便易行，被广泛应用于药物依赖性的预测和评价，但此实验在行为观察方面耗时长，且难以进行剂量比较，同时影响因素多，结果较难分析。行为敏化理论是RQbinscn等于1993年提出的，在随后的几年间，这一理论被不断修改和完善。行为敏化是指反复、间断给予依赖性药物（如吗啡、苯丙胺、可卡因、尼古丁、酒精）后动物对依赖性药物的行为效应增加['间断性给药是行为敏化形成的必要条件。间断性给药有两种方法，其一：连续给药后，停药一段时间（数日、数周、数月甚至1年以上）用小剂量的药物激发；其二：直接间断性给药，在最后1次给药后观察行为敏化。
2获取可靠信息的实验条件
由于依赖性研究是药物非临床安全性研究的一部分，根据《中华人民共和国药品管理法》及其《实施条例》的规定，必须执行“药物非临床研究质量管理规范（GIP)”。
目前，国内进行过药物依赖性研究的单位较多，包括多家专门从事药物依赖性研究的研究所、部分医药院校的一些相关实验室以及部分通过了国家认证的GLI实验室等。从新药研究申报的资料分析，只有少数专门从事药物依赖性研究的研究所进行的新药药物依赖性试验，其实验设计、实验条件控制等较为周密，而这些研究所的实验室却都没有通过国家科技部或食品药品监督管理局的GLP认证。
非临床安全性试验条件及相关质量控制和管理手段，对其试验结果的可靠性具有非常重要的意义。针对现状，通过多次与相关药物依赖性研究及其他非临床安全性研究方面的专家沟通、交流及专题会议讨论认为，国家对药物依赖性实验室尚无GLP认证标准，也未组织过相关的论证，考虑到目律、法规的衔接，除了国家食品药品监督管理局有专门规定的类别和剂型的新药外，可不要求药物依赖性试验在认证的GLP实验室进行，但应明确实验条件及相关的质量控制措施，且基本符合药物非临床研究质量管理规范的相关要求。
反映受试物躯体依赖性的自然戒断、催促戒断和替代实验，其设备要求相对较为简单，试验操作人员掌握相关技术也比较容易，在了解每个受试物的理化性质、动物的敏感性的基础上，认真摸索给药剂量、给药频次、给药周期等，严格控制实验条件，仔细观察各项检测指标，其实验结果是可靠且可评价的。当前新药申报资料中，对于一些具有明显镇静催眠、镇痛的药物及用于戒毒的药物，根据相关法规及技术要求进行了躯体依赖性试验，但进行该试验的研究单位较多，各单位的实验条件及相关人员熟练程度相差较大，存在的主要问题是实验设计不严谨，未说明给药剂量、给药频次、给药周期的选择依据，有的实验机械性地按相关技术要求采用雄性动物，但却未考虑其药动学在不同性别方面的差异。
反映受试物精神依赖性的自身给药试验、药物辨别试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验等，对于专门的药物依赖性研究单位而言，这些试验对实验设备、条件一般都具备，但非专门的药物依赖性研究单位往往无相关的设备，更无严格的试验管理及操作规程，特别是该试验对操作人员的熟练程度要求较高，目前国内能很好地开展这些试验的单位不多，从申报资料看，大多数都是由个别国内有较大影响的药物依赖性研究单位完成的，但有些试验也存在一些问题，主要是由于试验设计时未能充分考虑到受试物的特点，如在进行中药的精神依赖性试验时，未能结合中药成分复杂、干扰因素多、给药剂量大，主要药效学及一般药理学、急性毒性、长期毒性实验结果等进行实验设计，导致不能很好地评价其实验结果。
在药物依赖性试验的新药申报资料中，曾有阳性药未得出阳性试验结果，说明该试验可能是实验设计、或实验设备、或操作人员等方面存在问题，这样的实验结果无法评价。
3根据药物的作用特点进行相关的依赖性实验
滥用潜力的药物分为麻醉药品和精神药品两大类别，前者包括阿片类、可卡因类和大麻3类，后者包括镇静催眠药、中枢兴奋剂和致幻剂3类，此外，还有一些具有药物依赖性或滥用潜力的物质，如酒精、烟草和挥发性有机溶剂未被列入国际公约管制18。凡是依赖性药物都有精神依赖性，而躯体依赖性在中枢神经系统抑制性药物（吗啡、乙醇、巴比妥酸衍生物）中表现较强，中枢神经系统兴奋性药物可卡因）不产生身体依赖性。一般将精神依赖性也称作成瘾，成瘾后的用药目的是追求精神效应，如欣快感，有强烈的渴求感，出现觅药行为等，是一种心理反应。躯体依赖性是药物的生理反应，大多数人长期使用具有依赖性的药物，突然停药会出现戒断症状，表现为流涕、流泪、哈欠、腹痛、腹泻、周身疼痛等。原因是由于长期用药，体内内源性阿片类物质内啡肽、脑啡肽等分泌水平下降，突然停药，内平衡失调，出现戒断症状。如果采用逐渐减剂量停药方法，内源性阿片可随之逐渐恢复正常水平，可以避免戒断症状出现。
根据以上认识，对于新药的研究，为发现其是否存在潜在的依赖性，以下情形的药物应进行药物依赖性试验：①与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的新的化合物；②具有麻醉、镇痛、镇静催眠、中枢兴奋、致幻等明显的中枢神经系统作用的药物；③复方中含有己知较强依赖性成分的药物；④直接或间接作用于中枢阿片受体、大麻受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受体、5羟色胺受体、N胆碱受体、7氨基丁酸受体、苯二氮萆受体等受体的药物；⑤己知代谢物中有依赖性成分；⑥拟用于戒毒的药物；⑦原认为不具依赖性，而在临床研究或临床应用中发现有依赖性倾向的药物。
由于目前在中枢神经系统兴奋性药物中尚未发现具有明显的躯体依赖现象，对于具有中枢神经系统兴奋作用的药物，可仅进行精神依赖性方面的试验，但对中枢神经系统具有抑制作用的药物，既应进行精神依赖性试验，也应进行躯体依赖性试验。
在中药新药申报资料中，一些用于失眠、头痛、抑郁症、风湿、妇科炎症等适应证的药物在进行镇痛、镇静等试验时，经常发现有非常明显的镇痛、镇静作用，有些镇痛试验是通过直接刺激感觉神经末梢来糊'对于这类新药，是否应要求进行药物依赖性试验呢？一般地，这些试验的动物模型都是基于现代医学理论而设计的，根据现代医学理论进行分析，对直接刺激感觉神经末梢引起的疼痛有明显的镇痛作用或具有明显的镇静作用的药物存在着极大的药物依赖性风险，根据所得到的试验结果，要求进行药物依赖性试验是合理的，也是非常必要的。但分析这些中药复方，其中各药味均无药物依赖性的报道，或分析某些成分较为清楚的中药中的有效成分的结构，却发现与已知有依赖性作用的药物无明显的相关性，且根据许多进行了药物依赖性试验的中药看，也未发现一个有明显药物依赖性。是继续要求这些中药进行药物依赖性试验，还是可不要求？经多次与专家沟通，以及在《药物依赖性研究技术指导原则》征求意见过程中（包括网上征求意见）认为应进行药物依赖性试验的意见占多数，因为根据现代医学理论分析，这些药物确实存在药物依赖性风险，但风险并不等于就一定有依赖性，只有进行了药物依赖性试验才能做出正确的判断，如果确实存在药物依赖性而未能及时发现，其后果将会非常严重。
作者：朱家谷，宁可永，刘炳林(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038)
第2篇：关于国内外对于药物依赖性评价的法规
2014年美国国立卫生研究院（NationallnstitutesofHealth，NIH)首先提出了脑科学研究计划，引起全球对脑结构和功能的研究热潮，可想而知，接下来必定是相关作用于中枢神经系统药物的研发热潮。但是在此类药物的研发进程中，药物滥用潜力的安全性评价至关重要。药物滥用是一个严重的社会问题，对家庭、个人，甚至对国家均造成巨大的不良影响。药物滥用是指长期使用过量具有依赖性潜力的药物致成瘾后出现的戒断症状和精神异常行为，该用药行为与公认的医疗用途和社会规范无关，大量反复使用会形成药物依赖。包括毒品在内的常见滥用药物有止痛药（如吗啡等）、镇静剂（如戊巴比妥等）和兴奋剂（如苯丙胺等）。值得关注的是，减肥药、睡眠障碍以及心理疾病等这些作用于中枢神经系统靶点的药物也必须进行药物依赖性评价。药物非临床依赖性评价方法是用来对具滥用倾向的药物进行警示和指导合理用药的安全性评价方法，对于正确认识潜在滥用药物具有十分重要的作用。各个国家对药物滥用问题十分重视，相继立法对潜在滥用药物的依赖性评价进行规范。目前国内外对于药物非临床依赖性相关法规和指导原则的要求并非完全统一。为了及时发现药物滥用，了解国内外对于药物依赖性评价的法规和方法要求，本文对中美相关的法规要求以及不同依赖性评价方法的特点作简要概述，为指导相关创新药物研发和评价策略，制定合理评价方案提供参考。
1依赖性评价发展现状
依赖性评价起源19世纪，当时作为安眠药和一般止痛药来使用的鸦片类药物，在临床上出现越来越多的精神错乱及死亡报告，药物控制和依赖性评价开始受到关注。随着药物开发的迅速发展以及处方药滥用的不良反应的案例的增加，药物依赖的安全性评价上在国际上受到越来越多的重视，美国食品药品管理局（FoodandDrugAdmistraton，FDA)、中国国家食品药品监督管理总局（ChinaFoodandDrugAdministration，CFDA)以及其他国家纷纷出台相关法律法规及指导原则，规范药物具滥用潜力的具体评价方法与动物模型选择，以确保群众用药安全。
1970年，美国首次颁布了《管制药品管理条例》(ControlledSubstancesAct，CSA)，旨在确保这些药物在医疗上的科学使用的同时，减少药物滥用的可能性。CSA提出应综合以下8个因素考虑药物是否具有滥用性质而需要被纳入监控H：①药物是否具确证或潜在的滥用潜力。②药物是否被证明具有依赖性药理作用。③应纳入考虑的具滥用物质的药物的所有科学研究资料。④药物以往及目前是否出现滥用报告。⑤药物滥用的范围、持续时间和危害。⑥对公共健康的风险效益分析。⑦药物具有的躯体依赖或精神依赖程度。⑧药物是否为已知具依赖性物质的前体。如药物具备以上8个因素相关的滥用倾向，需在新药申请时提交人体中具有潜在滥用活性成分的化学以及药理学的详细信息，并进行依赖性实验评价。美国FDA2010年颁布了《潜在滥用药物评价的指导原则》，对潜在滥用药物评价做了详细的指导要求，提出以下几个特征的具滥用潜力的药物在新药申请时必需进行相关药物依赖性的实验的规定：①具有镇静、中枢兴奋、致幻等对中枢神经系统有明显影响的药物。②与已知具有潜在依赖性药物的化学结构或代谢物结构相似的药物。③在临床研究或药物上市后发现有依赖性倾向的药物。④可能会对药物的滥用潜力发生影响的新的给药途径等。该指导原则还提出，在药物依赖性评价的进程中，应关注药物的物理化学性质。高水溶性表明药物容易通过静脉途径而被滥用，高稳定性表明药物能通过气体吸入进入体内，从而使药物迅速到达大脑，产生高程度的滥用0。如可卡因在药理作用上表现为兴奋剂，但因其具有高溶解度和高稳定性的物理化学性质而被CSA归类到麻醉药品下。因此，基于已知被滥用药物的化学结构和物理化学性质的考察，对类似药物滥用可能的提早发现以及作用路线的评估具有重要意义。潜在滥用药物依赖性评价不仅局限于新合成的化合物或新药产品，同时也包括已被CSA纳入监控的药物在转换剂型、改变适应症时也应进行。
相对于美国，我国卫生部药政局早在1993年颁发的i新药（西药）临床前研究指导原则汇编（药学、药理学、毒理学）》内已有药物依赖性实验规范的相关内容。随着新药研究技术的不断发展、作用于中枢系统的新种类药物以及戒毒中药制剂申报数量的显着增加，CFDA参考国外药物依赖性研究要求并结合国内研究现状和条件，于2007年颁布了《药物非临床依赖性研究技术指导原则》，对药物潜在依赖性研究进行规范，并结合国情把含有已知较强依赖性中药成分的复方或天然药物纳入研究范围，指出体内依赖性实验应作为中药有效部位或中药复方制剂依赖性考察的主要方法。指导原则还指出，药物依赖性研究内容的选择需要参考药效学、一般药理学及其他毒理学实验结果，至少应进行躯体依赖性实验（自然戒断和催促戒断）和一项精神依赖性实验。有强烈精神活性并拟用于改变精神神经活动的药物，应有灵长类动物实验数据。
美国FDA和我国CFDA均认为药物的依赖性评价是基于已知的药物化学性质、药动学、药理、临床研究资料以及和流行病学数据的综合评价，仅一项研究不能充分评估药物滥用潜力，如有可能应结合人体的临床研究数据。在具滥用潜力的药物进行新药申请时，两国要求药物需进行的依赖性实验的滥用特征是相似的。在动物实验要求方面，美国FDA主要根据行为药理实验内容分为自身给药、条件性位置偏爱、药物辨别、精神运动、耐受性和依赖性实验，强调药物依赖性潜力的评价不仅局限于临床前研究，对健康人体的依赖性评价实验数据则更为看重。如有充分证据表明该药物在人体不具有药物依赖的迹象，可不进行人体试验。CFDA主要在药物导致的躯体依赖和精神依赖上进行分类，建议进行一般药理学和具体行为学研究，并针对国情对有滥用潜力的中药复方或天然药物纳入研究范围。
2依赖性评价方法
在客观有效的行为学评价体系建立前，依赖性评价很难作出有效的预测。但随着新的动物行为评价方法的建立、动物行为的客观判断以及对依赖行为机制的进一步研究，药物依赖性研究评价方法被逐步完善。目前，国内外通用的依赖性评价方法主要分两大类：躯体依赖评价和精神依赖评价。其中，自然戒断实验、催促戒断实验和替代实验主要用于评价躯体依赖；而行为敏化实验、条件性位置偏爱实验、药物辨别实验和自身给药实验主要对精神依赖性进行评价。以下分别对上述实验方法做简要介绍。
2.1躯体依赖性实验(physicaldependencetest)
躯体依赖是指机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括药物耐受性和停药后的戒断症状。躯体依赖与精神依赖之间的主要区别在于前者可产生明显的戒断症状。躯体依赖性实验可以采用体重、体温、呼吸、摄食量等生理指标来评价，或是通过反映运动功能、学习能力、记忆能力和动机行为改变等行为指标来综合评价躯体依赖症状的实验。躯体依赖实验主要包括以下几种。
2.1.1自然戒断实验（spontaneouswithdrawaltest)自然戒断实验方法为连续给予受试药数周停药后，观察动物的体重或攻击性变化，该实验为慢性实验，持续时间约i个月。如果药物具有依赖性潜力，停药后机体则产生戒断症状而被观察到，戒断症状包括跳跃、湿狗样摇体、激惹、体重下降等。常用动物种属有小鼠、大鼠和猴。自然戒断实验在不受其他因素（如拮抗剂、给药环境）的影响下，能直观地反映药物因代谢而可能导致的戒断症状的产生和消退过程。但因自然戒断实验周期较长（约1个月），症状发作时间较催促戒断慢（约为最后一次给药的24h后），因此对定量戒断症状具有一定难度。
2.1.2催促戒断实验(precipitationwithdrawaltest)
催促戒断实验适用于竞争性受体对拮抗剂的阿片类药物评价。其原理是在动物对药物形成依赖后，用拮抗剂加快戒断症状的发生，观察动物的跳跃反应、体重或攻击性行为的变化及持续时间，对戒断症状进行综合评分。常用动物种属为大鼠和猴，其中阿片类药物在猴上的戒断症状表现与人相近，易于观察。催促戒断动物模型在通常在一周内建立，一般观察给予拮抗剂后15min内的戒断症状。催促戒断实验与自然戒断实验相比，戒断症状发生快、持续时间短。但非通过阿片受体产生作用的药物则不适用此方法进行评价。
2.1.3替代实验（substitutiontest)替代实验原理为给予动物阿片类药物并使其产生身体依赖性后停药，以受试药替代给药，观察动物是否发生戒断症状，进而评价受试药物与阿片类药物身体依赖性特征和强度的相关性。常用动物种属有小鼠、大鼠和猴。替代实验亦可在自然或催促戒断实验中观察，但可能出现假阳性和假阴性，因此应综合评价受试药物对多种戒断症状的抑制能力。
反映躯体依赖性的自然戒断、催促戒断和替代实验，其设备要求相对简单，实验条件可控，操作简便，结果可靠。躯体依赖性实验旨在检测药物在停药或有效剂量减少时是否会发生戒断症状而对身体的安全性产生影响，但身体依赖性本身并不被视为药物具滥用潜力的迹象，因为它是基于机体重复滥用药物时对药物产生适应的生理状态。躯体依赖能在所有滥用药物中发生，如调节高血压的P受体阻滞剂普萘洛尔在突然停药后会发生“普萘洛尔戒断综合征”，导致血压比给药前短暂性升高，以及头痛、胸痛、心悸和冒汗等不适症状的发生6。因此，躯体依赖性实验在对药物是否具有戒断症状的安全性风险预测以及临床安全合理用药具有重要意义。
2.2精神依赖性实验(psychicdependencetest)
精神依赖性是指药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。精神依赖性实验是通过观察受试药物能否导致动物行为的改变来反映动物对药物的渴求程度，从而评价药物的精神依赖性潜力，其实质为行为药理学实验，分为非操作式和操作式实验。行为敏化和条件位置偏爱实验为非操作式实验，自身给药和药物辨别实验为操作式实验。以下对四种常用的精神依赖性实验方法以及优缺点的简要介绍。
2.2.1行为敏化实验（behavioralsensitizationtest)行为敏化是指反复、间断给予相同剂量的依赖性药物后，动物对依赖性药物的行为效应不但不降低，反而增加的现象（如自发性活动明显增加）。常用动物种属有大鼠和小鼠。给药间隔是行为敏化形成的必要条件，间断性给药有两种方法：一是连续给药并停药一段时间后用小剂量的药物激发，观察行为敏化现象；二是直接间断性给药，最后一次给药后进行现象观察。
行为敏化与药物成瘾、复吸和渴求密切相关，不仅能评价药物致行为敏化的潜力和干预作用，还能对其神经生物学机制进行研究。Robinson于1993年提出了成瘾的“动机」敏化”理论，该理论解释了环境的重要性，以及动物复吸模型中小剂量药物不能产生欣快感却能诱发复吸的原因。实验证明，小剂量药物能诱发自身给药和条件性位置偏爱行为的重建，而敏化则是对小剂量药物的反应增强表现；在相似的环境刺激下，自身给药和条件性位置偏爱模型能被重新诱发B一10，敏化现象也能明显增加，这说明了敏化与复吸行为之间存在着密切的关系。不同依赖性药物诱发的行为敏化特征有所不同：吗啡诱导的行为敏化主要表现为精神运动效应增强，该实验具有易操作、重复性好、持续时间长，敏化现象短期和长期表达无明显差异的优点；而苯丙胺类兴奋剂诱导的行为敏化易形成、持续时间长，可与其他增加动物活动性的药物如可卡因、肾上腺等形成交叉敏化，但苯丙胺的敏化现象的短期和长期表达存在明显差异M。说明吗啡与精神兴奋剂因药理学的差异致行为敏化机制并非完全一样，而环境因素也能对敏化的表达产生条件暗示并对中枢系统产生影响，对试验操作的要求较高。此外，我国的指导原则尚未对行为敏化的实验方法作出相应的指导，行为敏化的实验装置及实验步骤、实验设计尚缺乏科学、统一的实验标准。
2.2.2条件性位置偏爱实验（conditionedplacepref-erencetest，CPP)CPP实验是经典的精神依赖动物模型，反映了药物的条件性强化和奖赏效应。CPP根据巴普洛夫条件反射的原理建立，其基本原理是把奖赏刺激与某个特定的非奖赏性条件刺激（如某特定环境）反复练习后，后者则可获得奖赏特性，如药物具有奖赏效应，动物在不给药的情况下依然产生与奖赏刺激相联系的特定环境的偏爱M。CPP动物种属有大鼠、小鼠、斑马鱼和猴，CFDA认可的实验动物为雄性大鼠或小鼠。如果动物在给药室的停留时间明显延长，说明动物对其产生了位置偏爱，可推断受试药具有偏爱效应。
与操作式强化模型相比，CPP实验具有设备简单、实验周期短、无药状态下的测验能排除药物对测验成绩的影响、动物不受操作式运动方式和不受药物对运动机能影响等优点，被广泛应用于药物精神依赖性的预测和评价。同时，CPP实验也存在观察动物行为耗时长、条件性反应的影响因素多、药物的主观效应强度难定量比较、结果较难分析等缺点。在条件性位置偏爱研究过程中，需要重视倾向性问题，包括实验装置、实验过程中药物与某侧箱体的搭配等，不同的实验设计方法（如实验装置的倾向性）会对药物诱发的条件性位置研究结果产生不同的影响。因此，在条件性位置研究中，应对实验设计方法的倾向性作科学评测，以确保实验结果的解释更为科学。CPP曾被怀疑人类成瘾时能否产生类似啮齿类动物的位置偏爱的问题，近年来CPP实验程序被成功地应用在人体上，结果表明人口服安非他明后对给药室表现出明显的位置偏爱，这说明了药物的产生的主观兴奋效应与位置偏爱有着密切的联系。
2.2.3自身给药实验（self-administrationtest，SA)
自身给药实验是基于药物的奖赏效应以及操作式条件反射原理而建立的模拟人类滥用药物行为的动物模型。动物需先通过手术将其静脉系统与输液导管相连接，并通过保护背心、保护管与恒速输液泵形成一个密闭的输液系统。其后动物通过训练学会完成指定动作（如鼻触、踏板、拉链）后由给药程序控制给药奖赏。目前常采用的给药程序为固定比率(fixedratio，FR)和渐进比率（progressiveratio，PR)。FR是指每次药物注射需要的完成指定动作的固定反应次数，用于判断药物强化作用是否存在M。如FR1表示动物完成一次指定动作后接受一次药物，FR5表示动物需要完成五次指定动作后才可接受一次药物。PR是指动物需增加反应次数才获得下一次的药物注射，目前PR常用比率公式表示为5e02(Mfllrewards+1)-5，具体比率为1，2，4，6，9，12，15，20，25，32，40，62…。动物因药物获得难度的增加而放弃完成反应时所对应的比率称为断点（breakingpoint)，断点值可作为定量评价药物强化效应的衡量标准M。自身给药实验是世界公认的能对药物滥用倾向上能进行有效预测的实验。实验动物种属有大鼠、猴和树出23，CFDA认可的自身给药动物种属主要是大鼠和猴，灵长类动物种属特性与人相近，中枢神经系统发育完善，其自身给药行为与人相近，因此灵长类动物的自身给药模型在评价药物强化效应程度更具说服力。自身给药方法与人类的自身给药行为相类似，在评价兴奋剂、阿片类药物、巴比妥类和苯二氮卓类127-30等药物的精神依赖性潜力方面均具有较高的可信度，且可进行定量比较。
自身给药实验能区分出不同滥用程度级别的药物。自身给药实验时，当训练药物能形成稳定的自身给药行为时换以替代受试药物，通过比较两者在等效倍数剂量条件的踏板、拉链或鼻触等行为的药物剂量，即可反映受试药的精神依赖程度。但实验时应注意尽可能选择与替代药物同一滥用程度级别的训练药物。该实验方法需做手术进行静脉插管，实验的维护具有一定的困难。此外，有些类别的药物已被证实能对人类产生依赖，但在啮齿类动物自身给药模型上并不明显，如大麻和致幻剂。因此一些具滥用潜力的药物用自身给药方法来检测可能会出现假阴性的结果。因此，自身给药模型应结合其他依赖性评价方法以及CSA提及的八因素分析来对药物依赖性进行综合评价。
2.2.4药物辨别实验（drugdiscriminationtest，DD)
药物辨别实验是一种研究动物的辨别药物刺激性质的行为药理学实验方法。它可判断药物是否具有主观性效应而导致药理选择性行为，产生辨别行为效应64。常用大鼠作动物模型。药物辨别实验需要先训练动物正确压杆，再经过辨别训练使动物能产生稳定准确地辨别训练药物和生理盐水的能力，然后以不同剂量训练药物和受试药进行替代实验，观察压杆正确率与剂量之间的关系。若替代药物不产生训练药物的反应，则说明该药不属于训练药物作用类型。
药物辨别实验的动物模型比较稳定，敏感性高；可有效预测药物对人类的主观行为效应和药物滥用的潜力，能进行剂量关系研究而定量地说明药物精神依赖性潜力的强度；还可区分各种不同的主观效应，包括那些促进滥用的效应（趋向产生欣快感）和阻止滥用的效应（厌恶感）；对受试药是否属于阿片类药物能进行准确判断，实验结果可靠，和自身给药实验方法共同被认为是最有效评价药物滥用倾向的方法35。然而，药物辨别实验实验周期长，一般需数月才能获得实验结果33。值得注意的是，药物的辨别刺激性质并非全基于药物滥用产生的，还可以受到许多因素的影响，如药物、实验程序、动物状态及环境等。如果受试药在辨别实验中没有产生训练药物反应，并不能排除受试药没有滥用倾向，因为若具滥用潜力的受试药与训练药物产生辨别刺激反应的作用机制不同，则不能产生与训练药物相近的辨别刺激反应M。例如，吗啡在大鼠的辨别实验中不能作为大麻的替代药物，尽量这两者均能被人类滥用，而不具滥用潜力的中枢活性药物如氯氮平等却能产生药物辨别效应68。因此，药物辨别实验在评价药物精神依赖性方面不如自身给药实验可信。在选择训练药物时应注意尽可能地选择与受试药物同一类别以及能产生相近主观效应的药物39。
3依赖性评价的应用
药物的依赖性倾向可以在动物或人体的研究过程中反映出来。尽管动物模型的研究数据的重要性尚不及在人体上的，但由于人体临床实验涉及伦理和安全性等问题，应用动物模型进行药物依赖性的研究就显得极为重要。18世纪末，实验人员开始对动物行为的评价方法展开研究。Stewert[40研究了酒精和限食对大鼠自主活动性的影响。Ferster41系统地研究了强化程序对于动物行为的作用，其研究的强化程序、行为操作箱后被Dews[42应用到行为药理学研究中。WeeksM于1962年成功建立了吗啡诱导的大鼠自身给药模型，随后Thompson建立了吗啡诱导的恒河猴自身给药模型。通过对动物模型的不断完善，自身给药、药物辨别等实验在验证药物依赖性中开始广泛地被应用。这些药物依赖评价方法建立在科学的动物行为模型和客观的评价指标上，因此为研究药物对人主观行为效应的影响以及预测药物的滥用潜力提供了可靠的实验数据。我国科研工作者借助依赖性评价方法，对很多药物的滥用潜力有重要发现，如：徐小林等证实非巴比妥类静脉麻醉药氯胺酮除具已被报道的精神依赖性外还具躯体依赖性；陈素青等45采用催促戒断和自然戒断实验、大鼠CPP和药物辨别实验证实阿片类镇痛药盐酸替利定具有产生身体依赖性和精神依赖性的潜力；李鹏等通过建立自发活动、CPP、自身给药3种模型，发现人参皂苷Re具有较强的精神活性，提示人参皂苷Re在治疗吗啡成瘾时应同时注意其药物滥用的潜力。不同依赖性评价方法的综合评价能对具滥用潜力的药物合理使用提供警告和参考，在临床应用中具有重要指导意义。依赖性评价凭借多种动物模型和方法学提供的平台，在评估药物的依赖和滥用倾向上发挥着重要作用。
4结语
目前药物滥用、依赖和成瘾在全球范围长时间持续蔓延，国内外均在健全法律法规、建立药物滥用监测机构和完善药物滥用报告系统上做了大量工作。如联合国成立了国际麻醉品管制局、联合国禁毒计划署、联合国麻醉药品委员会等机构，美国成立了国立药物滥用研究所，颁布系列禁毒与滥用药品管理法律法规等。在中国，可能具滥用潜力的药物上市前需要严格按照CFDA颁布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》进行相关依赖性评价。非临床药物依赖性研究能提供药物依赖性倾向的信息，并能指导其临床研究和合理用药，因此建立可靠的动物模型，对评价药物是否具有躯体或精神依赖及预测其严重程度十分重要。精神依赖和躯体依赖在药物特性上也并非完全分开，也可能伴随发生。单一应用某种依赖性评价方法不能对药物的依赖性潜力或产生机制进行准确评价，要结合多种依赖性评价方法和动物模型综合分析，才能准确地预测药物对人类的滥用潜力，指导其合理用药。
作者：江维宁1，董延生2，江涛3，王晓菲2，王全军2(1广东药学院中药学院，广州510006；2军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，国家药物安全评价研究中心，北京100850；3广东药学院实验动物中心，广州510006)
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