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巨细胞病毒性肝炎的治疗原则(巨细胞病毒感染性肝炎患儿)

2022-11-06  本文已影响 302人 
中国论文网为大家解读本文的相关内容: 【摘要】 目的 采取中西医结合治疗巨细胞病毒性肝炎,并与传统方法对照,观察其各自疗效。方法 将无黄疸型58例和黄疸型52例患儿按病历号单、双数分为观察组52例和对照组58例。观察组中无黄疸型25例作为观察1组,黄疸型27例作为观察2组;对照组中无黄疸型33例作为对照1组,黄疸型25例作为对照2组。对照组均给予更昔洛韦抗病毒治疗,在此基础上,观察1组加用复方甘草酸苷注射液治疗;观察2组加用茵栀黄制剂治疗;观察组巩固期均给予口服或直肠灌注茵陈利胆汤辨证施治。分别在治疗前、治疗2周查肝功和巨细胞病毒核酸(HCMV DNA)载量,出院后随访4个月,观察药物副反应及并发症的发生率等。结果 治疗2周,观察1组和对照1组治疗前后肝功能谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和HCMV DNA载量差异均有统计学意义(P<0.05),治疗后组间比较HCMV DNA载量差异有统计学意义(P<0.05)。观察2组和对照2组治疗前后ALT、AST差异无统计学意义(P>0.05),HCMV DNA载量差异有统计学意义(P<0.01);观察2组治疗前后瘀胆指标胆汁酸(TBA)和总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)值差异有统计学意义(P<0.05);观察2组和对照组2组治疗后HCMV DNA载量差异有统计学意义(P<0.05)。随访4个月两组HCMV DNA载量差异有统计学意义(P<0.05)。结论 中西医结合治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎具有良好的疗效,且不易复发。

  【关键词】 肝炎/治疗; 巨细胞病毒感染; 中西医结合疗法; 婴儿

  巨细胞病毒(Cytomegaoviyns,CMV)感染在国内极广泛,据文献报道,全国育龄妇女血清CMV-IgG阳性率高达96%,是婴儿肝炎综合征常见病因之一[1]。治疗不规范可导致肝硬化,甚至可使婴儿致残,是影响国内儿童健康水平和国民素质不可忽视的因素。自20世纪90年代以来,国内外采取了以更昔洛韦抗病毒治疗为主的治疗方法,该法经过多年临床实践,证明不失为治疗CMV感染的有效方法,但随着临床实践的深入,人们越来越发现该法也有一些难以回避的问题,值得人们探讨解决。

  近年来,随着中医药运用于临床,为解决该病的治疗措施开辟了一条新的途径。为了探讨中医中药对该病的疗效,笔者对2008-01/2011-08在本院住院确诊为CMV肝炎的110例婴儿,采用中西医结合治疗,取得良好疗效,现报道如下。

  1 资料与方法

  1.1 临床资料

  110例病例来源于2008-01/2011-08在宝鸡市妇幼保健院附属儿童医院儿科住院治疗患儿。其中男58例,女52例;年龄2周内32例,~3个月60例,大于3个月18例。无黄疸型58例,黄疸型52例。两型患儿部分出现肝肿大,其中65例为轻度肿大,14例为重度肿大,质地较硬。脾脏肿大51例,6例并发少许腹水;伴有消化道症状95例,表现为纳差、呕吐、腹泻,粪便颜色呈现淡黄色。血清生化指标:110例患儿抗CMV-IgM(+)、抗CMV-IgG(+)。肝功能大部病例均有胆红素增高,血清总胆红素17.1~85 μmol/L 50例,~205 μmol/L 27例,>205 μmol/L 15例,最高445 μmol/L;胆红素分类中,均表现为直接胆红素及间接胆胆红素双相升高,有35例直接胆红素与总胆红素比值>0.59;104例谷丙转氨酶(ALT)升高,最高652 U/L,98例谷草转氨酶(AST)升高,最高达1 240 U/L;67例碱性磷酸酶(AKP)升高。腹部B超:部分病例B超显示肝肿大,肝内回声弥漫性增强;其中14例显示胆道异常伴胆汁淤积。

  将110例患儿按病历号单、双数分为观察组52例和对照组58例。观察组中无黄疸型25例作为观察1组,黄疸型27例作为观察2组;对照组中无黄疸型33例作为对照1组,黄疸型25例作为对照2组。观察1组中男12例,女13例;平均3.1岁;平均病程12.5 d。对照1组中男18例,女15例;平均3.0岁;平均病程13.2 d。观察2组中男13例,女14例;平均3.2岁;平均病程13.5 d。对照2组中男11例,女14例;平均3.1岁,平均病程13.1 d。各组病例在年龄、性别、病程方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

  1.2 诊断标准

  所有患儿均符合中华医学会儿科学分会制定的CMV感染诊疗方案确诊标准[2]。

  1.3 纳入标准

  (1)肝功能异常,胆红素分类中,表现为直接胆红素及间接胆红素双相升高,直接胆红素与总胆红素比值>0.20;(2)血浆HCMV DNA载量>103/mL;(3)血清HCMV-IgM阳性。

  1.4 排除标准

  患有胆道系统畸形、代谢性肝病、药物中毒性肝炎和甲、乙、丙型肝炎等其他病毒感染性肝炎。

  1.5 质量控制

  HCMV-IgM抗体检测统一用美国HOPE Laboratories试剂盒,采用微孔酶联免疫吸附试验(Microwell ELISA)检测;HCMV DNA载量的监测,采用荧光PCR定量分析[3],肝功选用美国Beckman公司提供的试剂,统一用BeckmanLX-20全自动生化仪检测。

  1.6 治疗方法

  对照组按诱导和巩固两期治疗,均给予更昔洛韦抗病毒治疗,诱导期用量按5~7.5 mg/(kg?d),每12 h 1次,连用2周;巩固期10 mg/(kg?d),每周3次,连用3个月。在更昔洛韦抗病毒治疗基础上,观察1组给予复方甘草酸苷注射液1 mL/kg加5%葡萄糖适量静脉滴注,每日1次,1周为1个疗程,均治疗2个疗程;观察2组在给予茵栀黄注射液1~2 mL/kg加5%葡萄糖适量静脉滴注,每日1次,同期治疗2周;观察组巩固期结合各型临床特点,分别辅用由茵栀黄颗粒组方减裁成的茵陈栀子利肝汤辨证施治。方药:茵陈、干姜、桂枝、大黄、黄柏、泽兰、丹皮、茯苓、白术、生麦芽、甘草。寒重加泽泻、半夏等。血瘀加虎杖、丹参、黄芪等;腹胀加大腹皮;肝脾硬肿加柴胡等。将上述药物浓煎成100 mL分次口服;不能口服者改为灌肠,每次30 mL,每日2次。

  1.7 观察指标

  观察各组治疗前后的黄疸程度、肝脏大小、肝功能恢复情况及各种生化指标、病毒DNA载量、药物副反应等变化。

  1.8 疗效判定标准

  结合血HCMV-IgM抗体定性及血或尿样本中HCMV的载荷值,并参考有关文献[3]及《中医病症诊断疗效标准》判定。(1)治愈:HCMV-IgM抗体检测转阴,血或尿样本中HCMV的含量检测值<1×103 copies/mL;黄疸及肝脾肿大消失,肝功能恢复正常;(2)好转:总胆红素下降50%以上,肝脏较前回缩,肝功能部分恢复,转氨酶下降;病毒抗体滴度、标本病毒DNA载荷值有所下降;(3)无效:病毒抗体滴度持续阳性,病毒载荷值居高不下,肝功能无变化或有所加重。

  1.9 统计学方法

  采用SPSS 12.0统计软件进行数据处理和分析。采用非参数U检验、计量资料比较采用t检验、单因素方差分析和χ2检验。治疗后HCMV DNA拷贝数经对数转化,检测样本中HCMV的含量为<103 copies/mL时,按103 copies/mL计算。以P<0.05为差异具有统计学意义。

  2 结果

  2.1 临床疗效

  观察组治愈34例(65.4%),有效11例(21.2%),无效2例(3.8%),放弃治疗2例,死于肝硬化脏器出血等3例,总有效率86.5%(45/52)。对照组治愈26例(44.8%),有效14例(24.1%),无效8例(13.8%),因合并症放弃5例,死于肝硬化等合并症5例,总有效率70.0%(40/58)。

  2.2 无黄疸者治疗前、后各指标的变化

  两周后比较ALT和AST治疗前后的变化见表1。表1 58例无黄疸患儿治疗前、后各指标的变化 表1结果显示,观察1组和对照1组治疗后各指标均较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.01);两组治疗后HCMV的含量比较差异有统计学意义(P<0.05)。

  2.3 黄疸者治疗前、后各指标的变化

  见表2。表2 52例黄疸型患儿治疗前、后各指标的变化表2结果显示,2周后与治疗前比较,观察2组和对照2组ALT和AST差异均无统计学意义(P>0.05),组间比较差异也无统计学意义(P>0.05);对照2组TBA、TBIL和DBIL与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05),但观察2组与治疗前比较有统计学意义(P<0.05)。HCMV的含量取对数后经方差分析,两组与治疗前比较均差异有统计学意义(P<0.01);两组之间差异有统计学意义(P<0.05)。

  2.4 副反应

  观察组骨髓抑制5例,肝脏损害6例;对照组分别为11例和10例。副反应发生率分别为21.2%和36.2%;观察组HCMV-IgM抗体转阴时间及回顾性抗体HCMV-IgG出现时间分别为(40±6.8)d和(24±3.3)d,而对照组分别为(54±7.3)d、(32±4.3)d。

  2.5 随访结果

  出院后随访4个月,HCMV DNA载量异常者共27例,其中对照组共20例(黄疸者15例,无黄疸者5例),观察组7例(黄疸者5例,无黄疸者2例),观察组和对照组相比HCMV DNA量差异有统计学意义(χ2=5.625,P=0.018),观察组比对照组不易复发。

  3 讨论

  CMV感染是由CMV引起的一种全身感染性疾病,CMV具有潜伏活动的生物学特征,多为潜伏感染。在免疫缺损性宿主和先天性感染的婴儿中,可由潜伏病毒再激活,引起严重的CMV疾病,临床表现为CMV肺炎、CMV肝炎、视网膜炎、胰腺炎或结肠炎、心肌炎等。先天感染可使胎儿出现严重早产、先天性畸形、宫内外发育迟缓、脑瘫、新生儿黄疸、幼儿智力低下以及出生后视听能力和智能发育落后等远期后遗症。因此,对CMV感染者进行积极有效的治疗,是提高出生人口素质的重要手段。

  目前治疗CMV肝炎,国际通用方案是用更昔洛韦分诱导和巩固两期抗病毒治疗[3]。有研究表明更昔洛韦能抑制病毒复制,终止活动期病毒对肝脏损伤。但对病毒已经引起的胆汁排泄异常,降酶、保肝作用弱、远期对肝纤维化无明显治疗作用,也无免疫调节作用[4,5]。而该病的发病病理基础是早期病毒复制损害作用,后期为激发免疫损伤和胆汁淤滞累积毒理作用。所以在病程中一味采取抗病毒治疗,特别是后期病毒抑制期,不但起不到治疗作用,还会带来各种副反应,延误病情的诊治。

  荧光探针定量基因检测技术,是在常规PCR技术上发展起来的一种新型HCMV DNA定量检测法,该法以HCMV DNA载量>1×103copies/mL作为预测HCMV感染活动性的指标[6],本资料在治疗后监测HCMV DNA拷贝数差异有统计学意义,表明更昔洛韦能显着减低HCMV活动期感染。治疗后组间比较,单纯更昔洛韦抗病毒作用HCMV DNA载量测定不如中西医联合组。说明更昔洛韦联合中药对病毒的抑制作用更强。随着治疗的进展,出院4个月后随访,两组病毒载量仍有相当数量病例维护较高水平(>1×103copies/mL),这也证实更昔洛韦只能抑制活动性感染病毒,却不能彻底消灭病毒。所以,对HCMV型肝炎应根据不同病理时期,采用辨证施治,不能局限于抗病毒治疗。

  近年来国内一些学者相继报道一些中成药如复方甘草酸苷[7]、茵栀黄等对该病有一定的疗效,联合更昔洛韦治疗可以弥补更昔洛韦的不足,起到很好的治疗效果,本研究也得出了同样的结论。中医认为,CMV肝炎病机归咎于“胎黄、黄疸”范属,发病机制在于“寒湿瘀滞、湿热内蕴、肝胆失于疏利,胆汁外泄,横溢肌肤”而致病,治疗主张根据临床表现、类型不同辨证论治。研究表明:复方甘草酸苷注射液对无黄疸型CMV肝炎有很好的治疗作用,机制在于:(1)复方甘草酸苷对肝细胞膜起保护作用,可以减少肝炎向肝硬化发展[8];(2)甘草酸在体内的代谢产物甘草次酸具有保护细胞膜、抑制免疫、调节细胞毒性作用及类固醇样作用,对肝细胞增殖也有促进作用[9];(3)抑制补体经典途径的激活而发挥抗炎活性;(4)药物成分中的甘氨酸和半胱氨酸,能减轻药物的伪醛固酮症样副反应;(5)甘氨酸具有抗肝细胞凋亡活性,半胱氨酸有预防肝纤维化、免疫调节和类固醇样作用,对肝组织损伤也有抑制作用。因此,急性期无黄疸病例不仅能协同更昔洛韦起抗病毒作用,而且还起到保肝、退黄、降酶、防止肝硬化等作用,经治疗2周后对比临床效果确切。对于黄疸型肝炎应用最广的,并在实践中得以证实的,有茵栀黄制剂等中成药。急性黄疸期加用茵栀黄注射剂,现代医学研究表明,茵陈具有促进胆汁分泌和排泄作用,也有抗炎、抑菌、解毒作用;栀子有利胆、抗菌、退黄作用[10]。大黄能使Oddi''s括约肌松弛,促进胆囊收缩作用;丹参具有活血化瘀、扩张毛细血管,加速肝组织再生、修复作用,黄芪起到补气、扩管,促进肝细胞再生,增强免疫力作用。这些药物合理组合,互相协同,起到很好的临床疗效。两型巩固期服用以茵栀黄颗粒为主方,减裁而成的茵陈利胆退黄汤,根据临床表现增用不同药理的药物巩固疗效。寒重加泽泻、半夏等,血瘀加虎杖、丹参,黄芪等,腹胀加大腹皮,肝脾硬肿加柴胡等,配方合理,科学实用,既增强了西药的治疗作用,又减少副反应。长期使用骨髓抑制、白细胞和血小板下降、肝肾功能的副反应发生率低。

  因此,中药加更昔洛韦治疗不仅抗病毒作用强大,而且还显示出退黄、促进肝功能恢复、促进胆汁排泄、防止肝硬化等综合功效。中远期疗效比较进一步显示,中药组TBA、TBIL、DBIL等生化指标及HCMV DNA载量,治疗前后及组间比对疗效确切,对患儿胆汁淤积的改善有明显作用,肝硬化等合并症的发生率低[11],副反应小,抗体转阴时间短更不易复发。临床治疗婴儿HCMV肝炎对不同的类型宜采取不同的治疗方案和疗程,以期达到最好的治疗效果。

  【参考文献】

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