化疗为主的综合治疗(热化疗联合治疗恶性肿瘤的基础与临床研究)

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【关键词】 肿瘤治疗； 热疗；化疗

　　肿瘤热疗主要是指利用非电离辐射物理因子的生物热效应，使生物组织加热升温（通常为40～44℃）杀灭肿瘤组织或促进肿瘤细胞凋亡，从而达到治疗目的的治疗方法。1985年，被美国食品与药品管理局(fda)认证为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后肿瘤的第五大手段。热疗最初只是单独应用或与放疗联合治疗恶性肿瘤，但近年来的多项研究发现，热疗和某些化疗药物联合使用时具有明显的协同作用，并且已经取得了令人瞩目的效果。

　　1 热疗与化疗药物可发挥协同抗肿瘤作用

　　其理论基础为：（1）热疗时细胞膜蛋白受到破坏，通透性增加，有利于化疗药物进入并蓄积于癌细胞内，达到有效药物浓度；仲飞等［1］实验研究显示： 加热化疗后，肝癌bel7402细胞、bel7402／adm 细胞内阿霉素荧光强度均较单纯化疗组细胞为高，尤其是bel7402／adm 细胞热化疗后细胞内阿霉素浓度是单纯化疗组细胞内药物浓度的 4倍以上。说明加热可提高敏感细胞和耐药细胞内的阿霉素药物浓度；（2）加热使蛋白变性，抑制肿瘤细胞对化疗药物损伤的修复，从而逆转肿瘤细胞耐药性。张萍等［2］在热疗对肿瘤细胞耐药性的研究中，在检测加热条件下耐药基因的表达与细胞内药物浓度的关系时发现， 热疗不仅抑制了肿瘤细胞耐药基因的表达， 同时还增加细胞内的药物浓度并拮抗耐药蛋白的作用，从而逆转耐药，而且如果继续延长疗程，热疗可能会完全逆转肿瘤细胞的耐药性；（3）瘤体中心多为乏氧细胞，但由于ph值低对热疗敏感；相反，瘤体外周细胞对化疗敏感，故两者联合起互补作用。细胞内ph值在调节细胞的热敏感性上也起着重要作用［3］。

　　2 热化疗药物的选择

　　并非所有药物都有热增敏作用，不同作者由于采用的细胞系和试验条件不同，所得研究结果也不尽相同。多数作者公认且已得到证实可与热疗发挥协同作用的药物有铂类、阿霉素等。（1）铂类是临床常用的抗肿瘤药物，在消化道、妇科等常见肿瘤的一线治疗方案中占重要地位。主要通过与dna结合引起内部或dna之间交连和(或) dna与蛋白质之间交连， 发挥细胞毒作用。其中顺铂是最早发现的、 与热疗有协同作用的药物之一。葛少华等［4］通过体外试验研究观察到，顺铂或奥沙力铂单药化疗24 h或 48 h时对 bgc 823的抑制率无明显差异，在与热疗联合后，顺铂联合热疗对 bgc823的抑制率较奥沙力铂更高，协同作用更强。（2）阿霉素目前仍然是主要的抗肿瘤药物之一，具有强烈的细胞毒性作用，是肿瘤细胞有丝分裂s期特异性阻滞药物，而s 期对热最敏感；因此热化疗联合既可以提高化疗药物的敏感性，对肿瘤细胞的杀伤作用增强，提高疗效；还可以减少药物剂量，从而减轻化疗的近期和远期不良反应。阿霉素对热疗具有增敏作用［5］。（3）其他研究较多且认为有效的药物还有紫杉醇、羟基喜树碱、环磷酰胺、丝裂霉素等，通过联合热疗，可以提高细胞内药物浓度，降低肿瘤细胞耐药性，增强细胞毒作用减少化疗不良反应［6,7］。

　　3 热化疗方式的选择

随着热疗设备的发展和技术的进步以及肿瘤热生物学观念的改变，区域深部的热疗和全身热疗已在国内外逐步推广，热疗与化疗联合治疗肿瘤获得了长足的发展，热化疗在临床应用的方式也多种多样：（1）局部热疗与全身化疗联合:对于病灶部位的区域热疗与全身化疗联合治疗中晚期肿瘤的作用，国内外已有较多的报道，其对于一些原发或转移性肿瘤有一定疗效。刘会芝等［8］对64例晚期消化道肿瘤患者（未做手术或术后复发转移,均有病理证实）全部采用folfox方案化疗,同时采用内生场肿瘤热疗系统对局部病灶进行加温.结果完全缓解(cr)10例,部分缓解(pr)26例,总有效率为56.3%(36/64)。（2）局部热疗与体腔灌注化疗:对于腹、盆腔的恶性肿瘤，即便实施了根治性的手术，仍有可能出现肿瘤细胞广泛种植转移。腹腔灌注化疗时，血清和腹腔液体中的药物浓度可相差100～1 000倍［9］。腹腔热灌注化疗正是利用热疗、局部化疗和腹腔灌洗相结合的作用，因此对中晚期腹腔肿瘤有较好的疗效。徐敬根［10］等报道顺铂腹腔热灌注并微波局部热疗对癌性腹水的疗效观察，其中腹腔化疗联合腹部热疗组的近期总有效率68.8％，仅行腹腔灌注化疗组恶性腹水的缓解率为43.8 ％。对于胸腔的恶性积液,胸腔内热灌注化疗也是一种有效的方法。而陈宏等［11］使用胸腹腔灌注化疗联合内生场热疗治疗恶性胸腹水，治疗组有效率84.0%，对照组有效率56.0%，2组差异有统计学意义（p＜0.05）。（3）局部热疗与介入化疗结合:介入热疗是以球囊导管阻断肿瘤供养血管，将温度精确的高温液体注入到肿瘤病灶内，使肿瘤营养血管破裂，从而破坏肿瘤血管床，热液渗漏到肿瘤组织间，实现组织间加热，使肿瘤组织凝固坏死，达到治疗效果。介入热化疗可以作为手术前治疗，减少术中转移种植，对不宜或不适合手术患者，更是一种首选的创伤小、不良反应少、有效的治疗方法。目前介入热化疗研究较多的是肝动脉插管化疗治疗不能手术的晚期原发性或转移性肝癌。王军等［12］报道介入热灌注化疗栓塞治疗肝脏恶性肿瘤，总缓解率为71%。（4）全身热疗联合化疗：目前，临床上全身热疗联合化疗并不多，由于全身热疗一般要求在全麻下进行，而且由于中枢神经系统不耐热， 因此要重点保护。现在临床有的利用体外循环血液加热促使全身加温，也有利用辐射（如近红外线）加热的。但上述两种方法均存在麻醉风险，且有较高的设备技术要求和一定的不良反应，其临床应用受到了一定的限制。如wiedemann等［13］用ifo、carbo联合全身热疗治疗难治性肉瘤和恶性畸胎瘤 19例，其中7例部分缓解，8例稳定稳定；其不良反应主要有全身浮肿， 腹泻及可逆性的神经病变，心肺功能下降，肾功能损害等。随着电磁波设备广泛应用，人们发现电磁波深部加温的全身热化疗法可以兼顾局部和全身，具有无创性、不需全身麻醉、升温较快、皮肤烫伤等不良反应少等优点，有着较大的临床应用前景［14］。

目前晚期癌症的治疗效果均不满意，体外微波热疗被国际上称为肿瘤“绿色疗法”，热化疗是一种综合的抗肿瘤新手段。近年来，在肿瘤热化疗的分子生物学以及细胞和动物实验研究方面进展很快，为我们进一步开展热疗联合化疗的临床试验提供了理论基础和指导。 通过对肿瘤热化疗基础研究的不断深入，结合国外热化疗临床应用的成功经验，我们对热化疗的临床设计与应用将更加规范与合理，使更多的肿瘤患者从中受益。

【参考文献】
1 仲飞，向美焕，杨静.阿霉素热化疗对肝癌细胞及其耐药株凋亡的影响与机制.实用癌症杂志，2006，26：570573.

　　2 张萍，王大章，郑光勇，等.热疗对肿瘤细胞耐药性的影响.华西口腔医学杂志，2003，21：127128.

　　3 吴敬波，文庆莲.恶性肿瘤热化疗的研究进展.四川肿瘤防治，2005，18：129132.

　　4 葛少华，刘宝瑞，钱晓萍.顺铂或奥沙力铂联合热疗对人胃癌细胞系bgc823抑制作用的比较.医学研究生报，2006，19：314.

　　5 张洪新，刘燕.阿霉素热化疗对兔鳞癌vx2细胞的毒性作用．第四军医大学学报， 2000，21：14571460．

　　6 舒榕，王强.紫杉醇热化疗对人红白血病细胞株 k562的细胞毒作用.华中医学杂志，2007，31：305306.

　　7 钱晓萍，刘宝瑞，胡静，等.羟基喜树碱、环磷酰胺抗血管生成热化疗治疗肝胆胰等难治性肿瘤.现代肿瘤学，2007，15：11291131.

　　8 刘会芝，吕雅蕾.热化疗治疗晚期消化道肿瘤疗效观察.河北医药,2009,31:380.

　　9 谭诗生.持续高热腹腔灌注化疗临床应用现状.中国医药指南，2008，6：6063.

　　10 徐敬根，张静，顺铂腹腔热灌注并微波局部热疗对癌性腹水的疗效观察.安徽医药，2009，13：196197.

　　11 陈宏，王永刚，丁云霞，等.胸腹腔灌注化疗联合内生场热疗治疗恶性胸腹水.现代肿瘤医学，2009，17：19711972.

　　12 王军，张绪敬，李东民，等.介入热灌注化疗栓塞治疗肝脏恶性肿瘤疗效分析.介入放射学杂志，2006，15：405406.

　　13 wiedemann gj，d’oleire f，knop e，et mide and carboplatin cornbinod with 41．8 degrees c wholebody hyperthermia in patients with re fractory sarcoma and malignant teratoma． cancer res， 1994，54： 53465350 ．

　　14 胡晓桦.肿瘤热化疗的临床研究进展.广西医学，2005，27：465467.

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