创伤性癫痫即创伤性脑损伤后出现的癫痫反复发作，是颅脑创伤后最严重的并发症之一，也是症状性癫痫中最常见的一种类型。创伤性脑损伤后，癫痫发作分为即刻创伤性癫痫（<24 h）、早期创伤性癫痫（1～7 d）和晚期创伤性癫痫（>7 d）[1]。创伤性脑损伤发生后，如果不进行预防性干预，早期创伤性癫痫发生率为4%～25%，晚期创伤性癫痫发生率为9%～42%[2-3]。
多数研究显示创伤性脑损伤后预防性应用抗癫痫药可以降低早期创伤性癫痫发病率，但对晚期创伤性癫痫发病率无影响，如Temkin等[4]的一项随机双盲对照临床研究表明，创伤性脑损伤后预防性应用抗癫痫药可将早期创伤性癫痫发病率由14.2%降至3.6%；某项研究显示预防性应用抗癫痫药对晚期创伤性癫痫发病率没有影响。基于抗癫痫药对早期创伤性癫痫的良好预防效果，包括美国、英国和中国在内的大多数国家的临床治疗指南推荐创伤性脑损伤后应用抗癫痫药预防创伤性癫痫的发生。
近年来研究显示，预防性应用自由基清除剂可能会降低创伤性癫痫的发生[5-9]，改善预后[10-12]。Willmore等[9]用铁离子注射到大鼠脑皮质诱发大鼠局灶性癫痫发作，提示铁离子具有诱发癫痫的作用；Mori等[6-7]认为铁离子引起脑内自由基堆积从而诱发癫痫；Yokoi等[8]研究发现腺苷通过清除自由基预防创伤性癫痫发作。
如上介绍，预防性应用抗癫痫药可以降低创伤性癫痫的发病率，预防性应用自由基清除剂对降低创伤性癫痫极有可能也有积极作用，那么，预防性联合应用抗癫痫药和自由基清除剂对创伤性癫痫发作是否能取得更好的效果？查阅文献，少有该方面的研究，基于此，本文展开该研究并提出假设：对于创伤性癫痫的预防，预防性联合应用抗癫痫药和自由基清除剂优于单用抗癫痫药。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
获得第四军医大学伦理委员会通过后，于2007年9月～2011年3月（42个月），从因严重创伤性脑损伤而就诊于第四军医大学附属唐都医院的患者中，通过筛选符合准入标准的患者而纳入该研究。
1.1.1 准入标准 ①≥4岁；②中重度创伤性脑损伤，格拉斯哥昏迷指数（Glasgow coma scale，GCS）≤第一论文网提供论文写作和写作论文发表服务lunwen. 1KEJI AN. COM,欢迎您的光临12分或GCS>12分但头颅CT显示有下述脑损伤之一或以上：蛛网膜下腔出血，硬膜下血肿，硬膜外血肿，脑出血或弥漫性轴索损伤。
1.1.2 排除标准 ①孕妇；②严重颅脑损伤预期生存<2 d者；③脑损伤前有癫痫发作时；④入院前有抗癫痫药或自由基清除剂应用史；⑤创伤性脑损伤发生24 h内未能或估计未能进行预防性用药的患者；⑥创伤性脑损伤发生7 d后行头颅手术治疗的患者。
1.2 一般资料
2007年9月～2011年3月本院收住颅脑损伤患者1303例，其中930例纳入研究，将纳入研究的患者按照其入院顺序从1，2，3，4……N进行编号，从随机数字表获取每一个样本的随机数字，将该随机数字整除3，若整除（或余数为0），则纳入单用丙戊酸钠注射液组；余数为1，纳入依达拉奉组；余数为2纳入联合组。其中3例余数为1（本应纳入依达拉奉组）的患者因患者家属要求而纳入丙戊酸钠注射液组2例，纳入联合组1例。本研究丙戊酸钠注射液组纳入312例，依达拉奉组纳入307例，联合组纳入311例。
丙戊酸钠注射液组男性209例，女性103例，平均年龄38.7岁，GCS≤12分者280例（89.74%）；依达拉奉组男性198例，女性109例，平均年龄37.6岁，GCS≤12分者292例（95.11%）；联合组男性204例，女性107例，平均年龄35.4岁，GCS≤12分者290例（93.25%）。3组间的性别、年龄、GCS等资料差异无统计学意义（P>0.016），具有可比性。
1.3 用药方法
1.3.1 丙戊酸钠注射液组 纳入患者入组后，立即以丙戊酸钠注射液15 mg/kg的剂量3～5 min缓慢静推，静推完成30 min后以1 mg/（kg·h）的速度持续静脉滴注，以维持血药浓度在40～100 mg/L，持续7 d，期间可根据血药浓度适当调节，但血药浓度须维持在40～100 mg/L，7 d内如果没有癫痫发作，则停止预防性用药；若癫痫发作，则调整为癫痫治疗用药方法。
1.3.2 依达拉奉组 依达拉奉以0.5 mg/kg剂量，生理盐水250 ml稀释后静脉滴注，30 min内滴完，2次/d。不论7 d内是否有创伤性癫痫发作，依达拉奉均连续用药7 d后停药。
1.3.3 联合组 纳入患者入组后，患者联合滴注丙戊酸钠注射液及依达拉奉，丙戊酸钠注射液用药方法同丙戊酸钠注射液组，依达拉奉用药方法同依达拉奉组。
各组患者在用药期间若出现严重的药物不良反应，则立即停药。
1.4 观察指标
患者住院期间医生通过电生理检查、临床表现判断是否有癫痫发作；出院后分别在创伤后1、3、6、9、12、18、24个月通过电话或门诊随访以确定是否有癫痫发作。创伤性癫痫的诊断：①具备脑电生理学依据，脑电图具有棘波、尖波、棘慢波、尖慢波、多棘慢波等典型癫痫波及局灶高幅慢波；②具有癫痫发作的典型临床表现；③除外其他致癫痫病因。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件处理数据，计数资料采用χ2检验，定α=0.05，通过Bonferroni法对检验水准进行调整后，α′=0.016，以P≤0.016为差异有统计学意义。
2 结果第一论文网提供论文写作和写作论文发表服务lunwen. 1KEJI AN. COM,欢迎您的光临
2.1 3组早期癫痫发生率的比较
丙戊酸钠注射液组、依达拉奉组、联合组早期癫痫发生率分别为4.07%、9.71%、4.01%，丙戊酸钠注射液组、联合组早期癫痫发生率明显低于依达拉奉组（P<0.01），联合组早期癫痫发生率与丙戊酸钠注射液组差异无统计学意义（P>0.90）（表1）。
2.2 3组晚期癫痫发生率的比较
丙戊酸钠注射液组、依达拉奉组、联合组晚期癫痫发生率为分别9.74%、8.64%、3.69%，联合组晚期癫痫发生率明显低于丙戊酸钠注射液组（P<0.01）；依达拉奉组晚期癫痫发生率与丙戊酸钠注射液组、联合组差异无统计学意义（P>0.500、P>0.025）（表2）。
3 讨论
创伤性癫痫是创伤性颅脑损伤的重要并发症之一，约有5%的癫痫发生于颅脑创伤之后[1]，它在原发损伤的基础上进一步加重了脑组织的病理损伤及神经生化改变，恶化了病情，增大了伤亡风险，使治疗更趋复杂。创伤性
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癫痫的发病机制至今尚未完全明了，颅脑外伤后神经细胞结构及血-脑脊液屏障的破坏，神经递质改变、铁离子引发的脂质过氧化反应等均在其发病中起一定作用[13-15]。此外，脑组织直接损伤、受压、感染或异物刺激，导致神经细胞过度放电，引起癫痫发作。颅脑创伤发生后，预防性应用药物预防创伤性癫痫的发生是目前的共识。目前大多应用抗癫痫药预防创伤性癫痫的发生，应用抗癫痫药预防颅脑损伤后创伤性癫痫的发生已经成为标准处理程序[2]，大量研究证明抗癫痫药可以减低创伤性癫痫特别是早期创伤性癫痫的发病率。部分研究认为预防性应用自由基清除剂可能会降低创伤性癫痫的发生[5-9，16]，研究认为自由基不仅参与脑缺血和出血引起的神经元损伤，还参与了癫痫的发作机制。自由基清除剂被证明能消除反应性氧自由基（ROS）和反应性氮自由基（RNS），能预防铁离子注射到大鼠脑的模型中癫痫样过度放电的发生，被认为可以防止癫痫灶的形成，或在铁离子注射到大鼠脑的模型中减低癫痫发作活性。这些研究表明预防性应用自由基清除剂可以在一定程度上降低创伤性癫痫的发生。
本研究中，对于早期创伤性癫痫发病率的预防作用，自由基清除剂的预防作用要差于抗癫痫药的预防作用；第一论文网提供论文写作和写作论文发表服务lunwen. 1KEJI AN. COM,欢迎您的光临联合应用自由基清除剂与抗癫痫药的预防作用和单用抗癫痫药的预防作用也无明显差异。对于晚期创伤性癫痫的预防作用，联合应用自由基清除剂与抗癫痫药的预防作用明显优于单用抗癫痫药或单用自由基清除剂，但是单用自由基清除剂的预防作用与单用抗癫痫药无明显差异。认为这种结果的出现是两种药物的协同作用所致，而至于是相加作用、增强作用或是增敏作用还需进一步研究。
总之，该随机对照研究结果表明，自由基清除剂对于早期创伤性癫痫的预防作用较差；联合应用自由基清除剂与抗癫痫药对于远期创伤性癫痫的预防有良好作用。本研究纳入样本量有限，未实行双盲研究设计方案，有很大的局限性，鉴于此，需谨慎对待研究结果，其最终疗效和安全性仍需进一步研究。
[参考文献]
[1] Frey iology of posttraumatic epilepsy：a critical review[J].Epilepsia，2003，44（Suppl 10）：11-17.
[3] 陈伟朝，李少鹏，韩伟英，等.颅脑外伤术后癫痫的预防[J].中国当代医药，2012，19（10）：44-45.
[4] Temkin NR，Dikmen SS，Wilensky AJ，et al.A randomized，double-blind study of phenytoin for the prevention of post-traumatic seizures[J].N Engl J Med，1990，323（8）：497-502.
本文选自《中国当代医药》2014年第11期，版权归原作者和期刊所有。
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