【关键词】 复发性流产/中药疗法；子宫内膜容受性；补肾健脾
abstract: objectiveto investigate the therapeutic effect of zhuyun pill, which has the actions of tonifying kidney and strengthening spleen, on endometrial receptivity of recurrent abortion. methodsten recurrent abortion patients with deficiency of spleen and kidney in the treatment group were given oral use of zhuyun pill. ten healthy volunteers with normal childbearing history served as the normal control. we compared the changes of endometrial thickness, resistance index (ri) and pulse index (pi) of endometrial spiral arteries, and serum estrogen（e2） and progesterone (p) levels. resultscompared with the normal control group, the endometrial thickness during perinidation stage was reduced, and ri, serum e2 content and the ratio of e2/p were increased in the treatment group (p<0.05). the differences of pi and serum p content were insignificant (p>0.05). compared with those before treatment, ri in the treatment group was decreased one month after treatment (p<0.05), and the endometrial thickness and serum p content were increased (p<0.05) and e2/p ratio was decreased (p>0.05) 2 months after treatment. conclusion the endometrial thickness, ri and e2/p ratio probably are the influencing factors of endometrial receptivity. the possible mechanism of zhuyun pill is related with the improvement of endometrial receptivity of recurrent abortion through increasing the endometrial thickness and decreasing ri.
key words: recurrent abortion/tcd therapy; endometrial receptivity;
自然流产在临床上颇为常见,自然流产率占全部妊娠的10％～15％,其中80％以上为早期自然流产［1］,近年来应用敏感的β人绒毛膜促性腺激素(βhcg)放射免疫法在月经周期的后半期检测已婚妇女,发现约30％～40％的受精卵在着床后不久即停止发育,称为隐性流产(occult abortion),因此,自然流产发病率其实远高于15％,约占50％～60％［2］。wwW.lunwen.net.cn而且有早期自然流产病史可显著增加再次早期自然流产的相对危险性［3］。连续发生2次流产者则称为复发性自然流产(recurrent spontaneous abortion,rsa)。母胎界面作为母体与胎儿直接接触界面,在母胎免疫耐受机制中有着重要的作用［4］。而子宫内膜作为母胎界面的关键载体,是胚胎种植、吸取营养并得以继续生长发育的重要组织。因此,进行子宫内膜容受性对胚胎着床及妊娠发展趋势的影响的深入研究有着重要的现实意义。本研究旨在探讨子宫内膜容受性与复发性流产的相关性,并观察补肾健脾中药复方助孕丸对复发性流产患者子宫内膜容受性的作用,以研究其对复发性流产的防治机理。现将研究结果报道如下。
1资料与方法
1.1病例来源所有研究对象均来自2009年6月～2009年12月在广州中医药大学第一附属医院妇科门诊求治的rsa患者,筛选出符合以下病例选择标准者共10例作为治疗组,另选择10例来自广州中医药大学第一附属医院的医护工作者（月经规则、有正常生育史）作为正常对照组(简称正常组)。
1.2病例选择标准
1.2.1诊断标准参照卫生部规划教材《妇产科学》［1］中自然流产诊断标准。中医辨证标准参照《新编中医妇科学》［5］中滑胎脾肾亏虚证：主证为屡孕屡堕连续2次或以上。次症：①精神萎靡；②眼眶黯黑或面有黯斑；③头晕耳鸣；④腰膝酸软；⑤夜尿频数；⑥口淡纳差；⑦大便不坚；⑧月经初潮迟；⑨月经量少或后期；⑩舌质淡胖,苔白,脉沉细。 符合主证以及次证中⑩+①~⑨中任一项即可辨证为脾肾亏虚。
1.2.2纳入标准(1)符合上述西医诊断标准及中医辨证标准。(2)初诊时间处于月经周期的卵泡期。(3)既往2次或以上自然流产病史,均发生于妊娠12周内。
1.2.3排除标准(1)夫妇双方染色体检查异常。(2)女方生殖道畸形。(3)男方精液常规检查异常。(4)妊娠期因跌扑损伤而致自然流产者。(5)近1个月内服用过激素类药物者。
1.3给药方法治疗组于初诊当月月经周期的黄体中期［基础体温(bbt)上升6 d后］开始服助孕丸(又名助孕3号方,由菟丝子、川断、桑寄生、党参、白术等组成。统一由广州中医药大学第一附属医院制剂科制成丸剂),每天3次,每次6 g。下一个月经周期起,周期第1～7天停药,第8天开始连续服药,每天3次,每次6 g。共服用2个周期，连续2个周期第8天开始用药至黄体期末。
1.4 观察指标及方法(1)经阴道彩色b超测量就诊当月及给药后第1个月经周期、第2个月经周期的bbt上升后第6天子宫内膜厚度及子宫内膜下螺旋动脉血流阻力指数(ri)、搏动指数(pi)。(2) 采用化学发光法检测正常组、治疗组治疗前及治疗2个周期后同期血清雌二醇(e2)、孕酮(p)含量。
1.5主要实验仪器及设备全数字化彩色超声系统(日立eub5500),阴道探头中心频率7.5赫兹；aia1800全自动免疫分析仪(日本东曹株式会社)及e2、p免疫反应试剂［日本东曹株式会社中国总代办上海蓝怡科技有限公司,注册号：国食药监械(进)字 2006第3401766号、3401677号］。
1.6统计学方法采用spss 10.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示,采用t检验,检验水平α=0.05。
2结果
2.12组年龄分布及流产次数情况比较表1结果显示：平均年龄治疗组28.88岁,正常组30.75岁,2组比较差异无显著性意义(p﹥0.05)。平均流产次数(自然流产及人工流产次数)治疗组2.75次,正常组0.20次,2组比较差异有显著性意义(p<0.01)。表12组年龄分布及流产次数情况比较(略)
2.22组围着床期子宫内膜厚度及pi、ri比较表2结果显示：治疗前治疗组围着床期子宫内膜厚度明显小于正常组,ri指数明显高于正常组(均p<0.05)。治疗组经助孕丸治疗1个月后,患者子宫内膜ri指数明显降低(与治疗前比较,p<0.05),并已恢复至正常组水平(p﹥0.05)；患者子宫内膜厚度较治疗前明显增加(p<0.05),但仍未恢复至正常组水平(p<0.05)。
2.32组围着床期血清e2、p含量比较表3结果显示：治疗前治疗组围着床期血清e2水平、e2/p比值明显高于正常组(p<0.05),血清p水平明显低于正常组(p<0.05)。治疗组治疗2个月后血清e2水平仍未降低(与治疗前比较,p>0.05),仍明显高于正常组水平(p<0.05)；血清p含量较治疗前显著升高(p<0.05),e2/p比值呈下降趋势,但与治疗前比较差异无显著性意义(p>0.05)。表22组围着床期子宫内膜厚度及pi、ri比较(略)表32组围着床期血清e2、p含量比较(略)
3讨论
3.1 子宫内膜容受性与自然流产子宫内膜是胚胎种植、吸取营养并得以继续生长发育的重要组织,其正常发育、对胚胎的良好接受性以及与胚胎之间相互协调的作用,对于成功妊娠具有重要的作用。子宫内膜容受性是指内膜处于一种允许囊胚黏附、穿透并植入而导致胚胎着床的状态,与内膜厚度、形态和组织学改变、子宫血流指数等因素相关。这段时间称为围着床期,或称为种植窗期,普遍认为是黄体生成激素(lh)峰后的5～8 d。子宫内膜容受性异常所致的自然流产患者大约占总sa患病人数的25％［6］。
3.2影响子宫内膜容受性的相关因素内分泌异常、子宫内膜对性激素反应异常、内膜形态异常及相关免疫因子均可导致子宫内膜容受性异常,影响胚胎的正常着床、发育。
3.2.1子宫内膜下螺旋动脉血流指数目前认为种植窗期胞饮突的形成是评价子宫内膜容受性最好的形态学指标,但其检测需经子宫内膜活检及电镜扫描,操作复杂,有一定的创伤性。近年来,大部分学者选用超声波检查从子宫内膜厚度、回声类型和血流灌注情况等方面评价子宫内膜容受性,具有一定的临床可行性。排卵期子宫内膜下血流受激素调节,舒张期血流丰富,内膜层血流灌注量大,使子宫内膜增厚,为胚胎着床提供良好的内环境。刘红梅等［7］通过比较临近种植窗期子宫内膜彩色多普勒超声检测指标与其种植窗期超微结构之间的关系,发现内膜血流情况与完全发育的胞饮突数量呈正相关,认为子宫内膜彩色多普勒超声检测指标——血流计数评分及血流面积百分比评分可以替代胞饮突作为反映子宫内膜容受性的形态学指标。
本研究通过经阴道彩色b超比较正常组妇女和rsa妇女种植窗期子宫内膜厚度及子宫内膜下螺旋动脉血流指数,结果亦显示rsa患者种植窗期子宫内膜较正常生育妇女明显变薄,而ri值却较正常对照组增高,差异均有显著性意义(p<0.05)。提示rsa患者存在子宫内膜下螺旋动脉血流阻力增高,内膜血流灌注不足,可以影响种植窗期子宫内膜正常生理功能,影响胚胎的着床、发育。但本研究未发现rsa患者pi与正常对照组间差异有显著性意义(p>0.05)。
3.2.2内分泌因素对子宫内膜容受性的调节孕酮和雌激素通过彼此协调实现对子宫内膜的控制,使内膜和胚泡发育的同步化。过高的雌激素水平不利于胚胎着床,孕激素水平过低提示卵泡未成熟,但若孕酮水平过高,则可使内膜着床期提前,内膜与胚胎发育不同步,影响受精卵的着床。因此,学者们认为,对于胚胎着床,孕酮/雌激素比值更显重要［8-10］。本研究同样发现rsa患者外周血中e2含量升高,而p水平下降,e2/p比值升高,相互协调功能出现一定的障碍,可能影响子宫内膜容受性。
3.3从脾肾亏虚论子宫内膜容受性障碍肾藏精,主生殖。精,是人体的基本物质,是生殖的基础。子宫,属奇恒之府,女子特有的生殖脏器,主月经与孕育,具有定期藏泻的功能。脾主运化,能够运化水谷精微而化生气血,为后天之本。脾胃化生的气血,既充养肾精,同时又通过经络联系输注子宫,维持子宫的正常功能。肾—天癸—冲任—子宫轴的调节,是女性生殖功能与性周期调节的核心。肾气充盛,肾藏精功能正常,则子宫得肾中精气充养,才能正常发挥其生理功能,定期、适时藏泻。脾为后天之本,脾气充足,气血生化有源,运化水谷精微藏于肾中,与肾中先天之精相互滋生,共同维持肾藏精的功能。
子宫内膜容受性是子宫内膜在种植窗期的一种状态,是子宫在特定时期所具有的一种功能。从中医学角度,子宫发挥其正常生理功能,是在肾藏精功能正常的前提下。肾脾功能健旺,肾中先、后天之精充足,肾气充盛,机体功能调节有度；气血充足,血流通畅,才能发挥对“执行脏器”子宫的滋养、调节功能,子宫才能发挥其正常的月经和孕育功能。肾脾功能欠缺,肾藏精不足,肾气亏虚,机体功能调节失常；脾失运化,气血生化乏源,气血亏虚,血行缓滞,灌注不足,均能妨碍子宫发挥正常功能,直接影响其对囊胚的接受及胚胎日后的生长发育。徐步芳［11］研究显示rsa患者子宫内膜存在缺血缺氧改变,从中医学角度,相当于气血亏虚状态。
3.4助孕丸对子宫内膜容受性的影响助孕丸是在著名妇科专家罗元恺教授指导下拟定的防治自然流产的有效方剂。全方以寿胎丸为基础加减而成,补肾健脾并重,脾气得复,气血生化有源,则子宫得气血濡养灌溉；肾气得充,气血得补,则藏精功能正常,机体各方面功能调节有度。周彬等［12］亦发现温补肾阳中药能够改善子宫内膜血流灌注,降低ri、pi指数。
本研究发现,助孕丸治疗1个月后,rsa患者种植窗期ri较治疗前明显降低(p<0.05)。治疗2个月后,rsa患者种植窗期子宫内膜厚度也较治疗前明显增加,外周血p含量较治疗前显著增加(p<0.05)。rsa患者治疗后种植窗期e2/p比值呈下降趋势,虽与治疗前比较差异无显著性意义(p>0.05),但亦能在一定程度上体现出药物治疗的效果。如扩大样本量,延长用药时间,有可能获得更显著的疗效。
本研究显示,在非孕期使用助孕丸,能够有效增加脾肾亏虚型rsa患者种植窗期子宫内膜厚度,改善同期内膜下螺旋动脉血流阻力指数,提高黄体期p水平,改善黄体功能,从而改善子宫内膜容受性而有利于早期胚胎的着床和发育。
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