益气血补肝肾法对垂体降调节超促排卵周期性激

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作者：葛明晓，赵彦鹏，张金玉，林德伟，于妍，李海霞，袁启龙，邓伟民

【摘要】 【目的】观察垂体降调节超促排卵周期加用益气血补肝肾中药对体外受精(ivf)周期性激素水平及临床结局指标的影响。【方法】 将207例行周期标准长方案垂体降调节体外受精—胚胎移植(ivfet)治疗的患者随机分为中药组(101例)和对照组(106例)，中药组于应用促性腺激素释放激素激动剂(gnrha，曲普瑞林)降调节时加用促黄体颗粒1周，于应用促性腺激素(gn)促排卵时加用经后增殖颗粒至绒毛膜促性腺激素(hcg)注射日;取卵后继续给予促黄体颗粒1周。对照组采用标准方案治疗不加用中药。主要观察2组一般资料、hcg日血清性激素水平及临床结局等指标的变化。【结果】2组患者的不孕因素构成比例、平均年龄、不孕年限、获卵数、受精方式、受精率、平均移植胚胎数、黄体酮用量等指标比较，差异均无显著性意义(p>005)。但中药组平均gn天数和gn用量显著低于对照组(p<001或p<0001)，hcg日促黄体生成素(lh)水平中药组和对照组分别为(12±047)u/l和(106±053)u/l，2组比较，差异有显著性意义(p<005) 。中药组种植率和双胎率均高于对照组(p<005);2组的妊娠率及流产率比较，差异无显著性意义(p>005)。【结论】益气血补肝肾中药能适当提高垂体降调节后hcg日的lh水平，减少gn用量和使用天数，增加胚胎种植率。

【关键词】 经后增殖颗粒/治疗应用;促黄体颗粒/治疗应用;益气血补肝肾法;体外受精—胚胎移植;促黄体生成素

　中医治疗不孕症历史悠久，在体外受精—胚胎移植(in vitro fertilizationembryo transfer，ivfet)周期中结合中药治疗有较好的疗效，前期研究显示益气血补肝肾法能提高胚胎的种植率[1]。本研究回顾性分析在垂体降调节超促排卵周期中加用益气血补肝肾中药对绒毛膜促性腺激素(hcg)注射日性激素水平及临床结局的影响，旨在探讨中药提高ivfet周期胚胎种植率的可能作用机理。现将结果报道如下。

　　1资料与方法

　　11研究对象选择2009年4月～2010年4月间因输卵管因素和男性因素不孕，在广州军区总医院辅助生育中心行周期标准长方案垂体降调节ivfet治疗的患者207例作为研究对象，年龄23～35岁，根据随机数字表将研究对象按就诊先后顺序分为中药组(101例)和对照组(107例)。

　　12治疗方法2组均于前1个月经周期的黄体中期应用促性腺激素释放激素激动剂(gnrha，曲普瑞林，德国ferring公司产品 )125 mg单次注射，月经第4～6天开始给予促性腺激素(gn，gonalf，rhfsh 75 u/支，瑞士serono公司)2～3支/d×6 d，之后采用ssd1400型b超(aloka，日本产)监测卵泡发育，根据卵泡大小继续给予gn，当1个卵泡直径>18 mm、2个卵泡直径>17 mm 或3个卵泡直径>16 mm时，抽血查雌二醇(e2)、孕酮(p)及促黄体生成素(lh)水平，停用gn，当晚应用hcg 10 000 u，34～36 h取卵。取卵第2天开始肌肉注射黄体酮20～60 mg/d，共16 d。移植后2周验孕，若妊娠则移植后4周b超检查确定临床妊娠和孕囊数。

　　中药组于应用gnrha降调节时加用促黄体颗粒(由熟地、山药、枸杞子、山萸肉、菟丝子、鹿角胶、龟板、党参、白术、扁豆、薏苡仁、茯苓等组成)，早晚各1包冲服，连续7 d;于应用gn促排卵时加用经后增殖颗粒(由炙甘草、党参、当归、川芎、白芍、白术、茯苓、菟丝子、熟地、杜仲、鹿角霜、山萸肉、川椒等组成)，早晚各1包冲服至hcg日;取卵后给予黄体酮的同时继续给予促黄体颗粒1周，早晚各1包冲服。促黄体颗粒和经后增殖颗粒冲剂均为广东一方制药厂据我院提供的药方生产，批号：q1002003。

　　13监测及检测指标对各组临床指标及性激素水平进行监测和检测。 hcg日性激素水平测定采用化学发光法，由美国beckman公司提供仪器及试剂药盒，所有操作严格按照检测要求进行。

　　2010年第27卷广州中医药大学学报葛明晓，等.益气血补肝肾法对垂体降调节超促排卵周期性激素水平及临床结局的影响第5期14统计学方法采用spss 130软件包进行数据的统计分析。各测量指标用均数±标准差表示，均数比较采用t检验，率的比较采用卡方检验。

　　2结果

　　212组一般资料比较结果见表1。2组患者的年龄、不孕因素构成、不孕年限、受精方式等一般资料比较，差异均无显著性意义(p>005)，具有可比性。表12组一般资料比较

　　222组患者hcg日子宫内膜厚度、黄体酮用量、gn天数和gn用量比较表2结果表明，2组患者hcg日子宫内膜厚度、黄体酮用量比较，差异均无显著性意义(p>005)，但中药组平均gn天数及gn用量均显著低于对照组(p<001或p<0001)。表22组患者hcg日子宫内膜厚度、黄体酮用量、gn天数和gn用量比较

　　232组hcg日性激素水平比较表3结果表明，2组患者hcg日性激素e2、p水平比较，差异均无显著性意义(p>005)，但中药组lh水平高于对照组(p<005)。表32组患者hcg日性激素水平比较

　　242组获卵数、受精率、移植胚胎数、种植率以及妊娠率、多胎率、流产率等指标比较表4结果表明，2组获卵数、受精率、移植胚胎数以及妊娠率、流产率等比较，差异均无显著性意义(p>005)。而中药组种植率、双胎率高于对照组(均p<005)。表42组获卵数、受精率、移植胚胎情况以及妊娠率、多胎率、流产率等指标比较

　　3讨论

　　垂体降调节是20世纪80年代体外受精控制性促排卵周期提出的治疗新概念。在促排卵周期，多卵泡发育引起lh水平升高，存在早发lh峰，对卵子质量产生不良影响。基础lh水平过高可抑制卵子减数分裂抑制因子，可能会引起卵泡发育异常，对卵母细胞质量有不良影响，而且lh过高可引起雄、雌激素分泌过多，过早黄素化[2]。1984年porter首先应用gnrha在超促排卵周期进行降调节，gnrha可阻止早熟lh峰，从而控制卵泡的发育，提高卵子的质量，之后垂体降调节广泛用于ivfet超促排卵周期。gnrha与垂体受体竞争结合，使lh与fsh的分泌受到抑制，尤其是lh。卵巢缺乏促性腺激素刺激及gnrh对卵巢的局部作用，使卵巢的内分泌与生殖活动停滞，即达到了绝经期的水平，通常是作为在降调节后使用gn启动卵巢刺激的起点。

　　目前最常用的是黄体中期垂体降调节，垂体降调节能抑制内源性lh作用及内源性lh峰出现，使卵泡发育同步化，募集更多卵泡，且使hcg注射日血清lh处于低水平。过高剂量的gnrha使垂体卵巢轴过度抑制，表现为随后的gn治疗卵巢反应性低下，lh分泌受到抑制，卵泡的发育不均一性增加，使用gn的剂量增加和时间延长，卵子质量下降。gnrha的剂量从最初的375 mg逐渐降为1875 mg和125 mg，甚至有研究认为10 mg也能达到垂体降调节效果[3]。本研究使用125 mg剂量进行垂体降调节长方案促排卵周期，均可达到满意的效果，无早发lh峰，在中药组患者hcg日血清lh水平为(120±047)u/l，显著高于对照组(106±053)u/l，同时中药组的gn用量和天数显著少于对照组(p<005)。出现这种结果的可能因素为中药组与对照组比较，gn用量减少和天数缩短与lh水平较高有关，中药可能改善了gnrha对下丘脑—垂体—性腺轴的过度抑制。alviggi等[4]的研究表明，卵泡期适当的lh水平能增加卵泡对fsh的敏感性，促进卵泡发育，单独应用fsh卵泡发育慢，数量少，且使用gn时间长，剂量大，用hcg后获卵少，卵母细胞受精率低。叶虹等[5]认为hcg日血清lh≤05 mu/ml时将使卵子成熟时间延长，受精率下降，早期流产率增加。humaidan等[6]也认为，性腺激素功能正常者由于gnrha的降调节作用，可对lh产生过度抑制并导致雄激素底物缺乏，最终使雌激素水平下降，从而导致获卵数、受精率和胚胎质量均下降。本研究中药组与对照组比较获卵数、受精率、临床妊娠率及流产率差异均无显著性意义，中药组种植率和双胎率高于对照组，这与早期的研究结果相一致[1]。

　　《内经》认为人类的生殖机能在于肾气充盛，天癸分泌，注于冲任，冲任盛通，男女生殖之精才能成熟，男精溢泻，女经调畅，阴阳和合，两精相搏，始能妊娠。在ivfet过程中，gnrha垂体降调节后的主导病机是肝肾阴虚，肾气不足[7]。现代研究表明，绝经后的变化主要是由卵巢功能衰退导致体内雌激素水平降低所致，患者出现性欲减退、五心烦热、阴道干涩等肾阴亏虚症状，尚可见腰膝酸软、眩晕耳鸣等肾气不足表现。在应用gnrha垂体降调节后14 d左右， e2 水平即达绝经后水平，b 超显示双侧卵巢卵泡直径均< 10 mm ，血清fsh、lh水平<5 mu/l，e2水平<50 pg/ml[8]。因此，我们在降调节后给患者服用促黄体颗粒以补肝肾，方中党参、白术、茯苓健脾益气，通过补后天以养先天;熟地补血;山药、枸杞子、山萸肉、菟丝子、鹿角胶、龟板补肝肾，调补冲任，为下一步促排卵夯实物质基础。《灵枢》曰：“两神相搏，合而成形，常先身生，是谓精”。卵泡属中医肾精范畴，卵细胞乃精血所化，而肾藏精主生殖，故卵泡发育、卵细胞质量与肾的功能最为密切[8]。在现代辅助生殖过程中进行的超排卵会引起卵巢对gn 的过激反应，促发肾气过盛，耗损肾之阴阳，且肝肾同源，气血又是万物生长发育的基础。因此，在给予gn促排卵的同时加用中药经后增殖颗粒以益气血，方中党参、白术、茯苓健脾益气;当归、熟地、白芍养血滋阴，益肝肾以滋先天，加川芎入血分而理气;菟丝子、鹿角霜、杜仲、山萸肉温补肾阳，调补冲任;配川椒以温中止痛;炙甘草调和诸药。全方既温养先天肾气以生精，又培补后天脾气以生血，从而使精血充足，增强垂体及卵巢的反应性，改善下丘脑—垂体—卵巢轴功能[9]。

　　综上所述，益气血补肝肾中药可改善性腺轴的功能，调节“肾—天癸—冲任—胞宫”之间的平衡，从而避免gnrha垂体降调节后对卵巢的过度抑制，适当提高lh水平，减少gn的用量和天数，创造有利的生殖内环境，提高种植率。

【参考文献】
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　　[3]叶贵丹，谭晓珊，胡雪梅，等. 超促排卵长方案中长效促性腺激素释放激素激动剂用量的探讨[j]. 中国妇幼保健，2008， 23(19):2718.

　　[4]alviggi c， clarizia r， mollo a， et al. outlook: who needs lh in ovarian stimulation[j].reprod biomed online，2006，12：599.

　　[5]叶虹，黄国宁，裴莉，等. 控制性超排卵中血清促黄体生成素浓度过低对体外受精—胚胎移植的影响[j]. 实用妇产科杂志，2002，18(3)：154.

　　[6]humaindan p，bungum l. ovarian reponse and pregnancy outcome related to midfollicular lh levels in women undergoing assisted reproduction with gnrh agonist downregulation and recombinant fsh stimulation[j]. hum reprod，2002，17：2016.

　　[7]张建伟.体外受精—胚胎移植降调节后辨证思路与方法[j]. 中医药通报，2007，6(3)：36.

　　[8]连方，辛明蔚. 体外受精—胚胎移植降调节后肾虚本质探讨[j]. 山东中医药大学学报，2008，32(2)：109.

　　[9]张建伟.肾主生殖的现代研究进展与研究思路[j].世界中西医结合杂志，2008，3(2):113.

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