慢性淋巴细胞白血病并文献复习探讨

　　慢性淋巴细胞白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＬＬ）是成熟Ｂ淋巴细胞的恶性肿瘤，以外周血、骨髓和淋巴组织中出现大量克隆性增殖的小淋巴细胞为特征。ＣＬＬ中枢神经系统（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ，ＣＮＳ）受累导致神经系统症状很少见，一项Ｍａｙｏ诊所针对４１７４例ＣＬＬ患者的队列研究发现，有症状的ＣＮＳ受累仅占０．４％［１］。本文报道１例以ＣＮＳ症状首发的ＣＬＬ，历经诊断脑血管病、血管炎、多发性硬化，且治疗无效后确诊为ＣＬＬ，经过伊布替尼治疗后症状改善，但继发重症肺部感染死亡，尸检病理证实ＣＬＬ脑受累，并行相关的文献复习。

　　１病例资料

　　患者，男，６４岁，因“左侧肢体无力伴言语不清１周”２０１９年９月９日就诊于神经内科，患者入院前１周无明显诱因突发左侧肢体无力，行走不稳，言语欠清，入院前３天出现语速减慢、反应迟钝、饮水呛咳、口角流涎，头颅ＭＲＩ平扫示：右侧放射冠、胼胝体膝部、双侧额叶多发急性－亚急性梗塞灶，双侧基底节及放射冠多发陈旧梗塞灶，为进一步诊治入院。体检患者神志清楚，左侧中枢性面舌瘫，左下肢肌力４＋级，右侧病理征阳性。既往史：心房颤动１２年，同年患脑梗。有吸烟史。入院诊断考虑：急性脑梗死，考虑脑血管病，给予抗血小板聚集、降血脂、改善微循环治疗。ＣＴＡ未见明确灌注异常。患者脑血管良好与脑内大面积梗塞灶不符，进一步筛查导致脑病的其他原因，如自身免疫病及肿瘤等。血常规：ＷＢＣ１０．９９×１０９／Ｌ，淋巴细胞比例３９．０％，ＨＧＢ９７ｇ／Ｌ，ＰＬＴ１４１×１０９／Ｌ。ＥＳＲ８２ｍｍ／ｈ，ＣＲＰ１．２ｍｇ／ｄＬ。自身抗体：ＡＮＡ胞浆型１∶４０，抗ｄｓＤＮＡ抗体（－）。肿瘤标志物未见异常。经食管超声心动图未发现血栓，不支持心源性脑梗塞。腰穿：脑脊液压力１５０ｃｍＨ２Ｏ，脑脊液常规、生化、副肿瘤抗体、细菌真菌涂片、血和脑脊液自身免疫性脑炎ＮＭＤＡ受体抗体、抗神经节苷脂抗体ＧＭ１、抗神经抗原抗体（Ｒｉ＋Ｈｕ＋Ｙｏ）均未见异常。脑脊液病理未见肿瘤细胞。患者病情逐渐加重，左侧偏盲，左侧鼻唇沟浅，伸舌明显左偏，左侧偏瘫，双侧病理征阳性。９月２０日复查头ＭＲＩ部分病灶较前范围扩大。ＡＮＣＡ结果回报ｃＡＮＣＡ（＋），ｐＡＮＣＡ、ＰＲ３、ＭＰＯ（－），神经内科考虑血管炎可能，９月２５日起给予甲泼尼龙８０ｍｇ静脉滴注４ｄ，之后序贯甲泼尼龙６０ｍｇ口服。经激素治疗后症状无改善，再次复查腰穿，脑脊液：白蛋白３７８ｍｇ／Ｌ，Ｉｇ４８．１ｍｇ／Ｌ，ＩｇＧ寡克隆区带弱阳性，血清ＩｇＧ寡克隆区带弱阳性，神经内科考虑患者可能为多发性硬化，１０月４日开始给予甲泼尼龙５００ｍｇ静脉滴注２ｄ，２４０ｍｇ×３ｄ，１２０ｍｇ×３ｄ，之后改为甲泼尼龙４０ｍｇ口服。激素足量治疗２周患者症状仍无改善，复查ＷＢＣ１６．１７×１０９／Ｌ，淋巴细胞比例３８．５％，淋巴细胞５．９３×１０９／Ｌ。外周血涂片：淋巴细胞占４５％，主要为小淋巴细胞。ＩｇＡ６２ｍｇ／ｄＬ，ＩｇＧ８４９ｍｇ／ｄＬ，ＩｇＭ１５８０ｍｇ／ｄＬ。血蛋白电泳：Ｍ蛋白１６．８ｇ／Ｌ。血免疫固定电泳：单克隆ＩｇＭ－λ。再次腰穿，脑脊液免疫分型（图１）：单克隆Ｂ淋巴细胞占２５．５％，表达ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ５。外周血免疫分型：可见ＣＤ５＋单克隆小Ｂ淋巴细胞占２９．５８％，轻链限制性表达λ，表达ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ５、ＣＤ２３ｄｉｍ、ＣＤ２００、ＣＤ２２，不表达ＣＤ１０、ＦＭＣ７、ＣＤ３８和ＣＤ３４，ＣＬＬＲＭＨ免疫标志积分为４分。ＰＥＴ／ＣＴ未见异常代谢活性增高灶。经外周血及脑脊液免疫分型患者确诊：ＣＬＬＣＮＳ受累，２０１９年１０月１５日从神经内科转入血液科，骨髓形态：淋巴细胞占４９％，幼稚淋巴细胞占２．５％。骨髓免疫分型（图２）：Ｂ淋巴细胞占２６．６８％，表达同外周血，ＣＬＬＲＭＨ免疫标志积分为４分。骨髓活检病理符合ＣＬＬ。外周血ＦＩＳＨ：ＲＢ１扩增的异常信号占５５．８％，未见ＡＴＭ缺失、ＣＳＰ１２扩增、Ｄ１３Ｓ２５缺失、Ｐ５３缺失。脑脊液二代测序：检测到ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｃ、ＭＡＰＫ１、ＰＣＬＯ、ＳＯＸ１１、ＴＥＴ２、ＵＳＨ２Ａ基因突变。诊断：ＣＬＬ，伴有ＲＢ１扩增，ＲａｉⅢ期累及ＣＮＳ。给予每周２次甲氨蝶呤１０ｍｇ、地塞米松５ｍｇ鞘内注射，１０月２１日给予口服伊布替尼４２０ｍｇＱｄ，患者从９月２５日起开始激素治疗，转入血液科时仍服用甲泼尼龙４０ｍｇＱｄ，因此甲泼尼龙逐渐减量。患者治疗期间意识状态改善，对答流利，１１月１１日复查血常规：ＷＢＣ１３．０４×１０９／Ｌ，淋巴细胞比例４５．８％，ＨＧＢ１１１ｇ／Ｌ，ＰＬＴ１６８×１０９／Ｌ，血红蛋白升高，复查脑脊液免疫分型：未见异常Ｂ淋巴细胞。患者２０１９年１１月１４日出现发热、咳嗽、咳白粘痰，Ⅰ型呼吸衰竭，胸部ＣＴ平扫（图３）：两肺多发结节、弥漫磨玻璃密度影，考虑真菌感染，不除外ＰＣＰ。甲型流感核酸、乙型流感核酸、呼吸道合胞病毒－ＤＮＡ、ＣＭＶ－ＤＮＡ、ＥＢＶ－ＤＮＡ、Ｔ－ＳＰＯＴ、Ｘ－ｐｅｒｔ均阴性。Ｇ试验＜１０，ＧＭ试验０．５２（≥０．５阳性），痰培养白色假丝酵母。停用伊布替尼，先后给予卡泊芬净、美罗培南、复方磺胺甲噁唑、斯沃、替加环素、头孢他啶、克林霉素、更昔洛韦抗感染，丙种球蛋白支持治疗，效果不佳，１１月２１日辅助Ｔ细胞３０．５５个／μＬ（４０４～１６１２）。１月２２日转入呼吸监护室，支气管肺泡灌洗液ＰＣＰ（＋），ＣＭＶ－ＤＮＡ（＋），培养未见细菌、真菌。１１月２６日因脓毒性休克、弥散性血管内凝血、弥漫性肺泡出血死亡。患者去世后行头颅、肺脏及骨髓尸检。尸检病理：骨髓病理示造血组织有增生，三系比例大致正常，其间可见灶性小淋巴细胞聚集，结合免疫组织化学符合ＣＬＬ。免疫组织化学：ＣＤ２０（多灶＋），ＣＤ３（Ｔ细胞＋），ＣＤ２１（－），ＢＣＬ２（－），ＣＤ１０（散在＋），ＢＣＬ６（－），ＣＤ５（多灶＋），ＣＤ２３（－），Ｃｙ－ｃｌｉｎＤ１（－），Ｋｉ６７（＋／－），ＣＤ１３８（＋／－），λ（－），κ（＋）。脑膜可见灶性少量淋巴细胞浸润，部分淋巴细胞停留在间隙中，经免疫组织化学证实为ＣＤ２０（＋）的小Ｂ淋巴细胞。肿瘤组织广泛侵犯脑小血管及蛛网膜下腔，引起淋巴瘤性脑病，脑多发性软化灶形成，脑水肿。肺：巨噬细胞广泛散在浸润，细胞质内可见不规则嗜伊红的包涵体，符合病毒感染（呼吸道合胞病毒可能性大）。可见霉菌感团，呈锐角分支，并可见竹节状分布，符合侵袭性曲霉菌病。尸检结论ＣＬＬ，ＣＮＳ，肺部曲霉菌感染，病毒感染。

　　２讨论及文献复习

　　本例患者为中年男性，以肢体无力、言语不清等神经系统症状为首发临床表现，外周血淋巴细胞增多，脑脊液、骨髓、外周血免疫分型可见ＣＤ５阳性的单克隆小Ｂ淋巴细胞，无肝脾、淋巴结肿大，诊断伴有ＣＮＳ受累的ＣＬＬ，未发现高危细胞遗传学改变。患者脑脊液二代测序提示存在ＣＲＥＢＢＰ、ＴＥＴ２突变，虽然在ＣＬＬ发生Ｒｉｃｈｔｅｒ转变的患者中３种最常见的突变基因是ＴＰ５３、ＴＥＴ２和ＣＲＥＢＢＰ［２］，本例患者ＰＥＴ／ＣＴ检查并未发现Ｒｉｃｈｔｅｒ转变证据。经过鞘内注射化疗及伊布替尼治疗１个月，患者言语功能恢复正常。但治疗过程中出现重症肺炎，积极联合抗感染治疗无效，随后患者出现脓毒性休克、弥散性血管内凝血、弥漫性肺泡出血、多脏器功能衰竭，最终死亡。尸检病理证实ＣＬＬ脑受累，肺部曲霉菌感染、病毒感染。ＣＬＬＣＮＳ受累少见，可以表现为各种不同的神经系统症状，容易造成诊断延迟。本例患者以ＣＮＳ症状为首发临床表现，历经诊断脑血管病、血管炎、多发性硬化，且治疗无效后确诊为ＣＬＬ。高达４７％的ＣＮＳ受累的ＣＬＬ患者出现首次神经系统症状与诊断之间出现延迟，中位延迟时间为６个月（１～９０个月）［３］。患者平均年龄６４．５岁，５９．７％为男性，从诊断ＣＬＬ到出现神经系统症状的平均时间为３２．３个月（０～１４４个月），其中２７．９％的患者在ＣＬＬ诊断时出现神经系统症状［４］。ＣＬＬ中枢受累的症状是非特异的，最常见的是认知行为症状，其他症状包括头痛、颅神经麻痹、感觉异常、乏力、步态异常、癫痫发作、尿失禁、视觉改变等［１，５－６］。最常见的ＣＮＳ定位是软脑膜（５５．０％），脑实质浸润相对较少，首选的影像学检查是增强ＭＲＩ，脑脊液细胞学检查结合免疫表型在ＣＬＬ中枢受累的诊断中至关重要，在已报道的病例中，４３．４％的诊断完全基于脑脊液的检查结果［４］。ＣＬＬ细胞浸润ＣＮＳ的机制尚未明确，可能通过穿孔的脑血管迁移到蛛网膜下腔，或直接从种植的脑膜延伸，或通过颅神经根的神经鞘，Ｇａｌｌａ－ｓｔｅｇｕｉ发现１例患者ＣＬＬ脑实质受累的部位与既往心房粘液瘤相关脑栓塞的部位相同［７－８］。本例患者尸检发现肿瘤组织广泛侵犯脑小血管及蛛网膜下腔，引起淋巴瘤性脑病。尚未发现能有效协助及早发现ＣＬＬＣＮＳ受累的危险因素［５］，ＣＬＬＣＮＳ受累与临床特征（如Ｒａｉ分期、既往ＣＬＬ治疗、病程、疾病进展）或ＣＬＬ预后因素（如ＩＧＨＶ、ＺＡＰ－７０、ＦＩＳＨ、ＣＤ４９ｄ）无明确相关性［１，９］。目前尚无针对ＣＬＬＣＮＳ受累的标准治疗方案。文献中最常用的治疗方法包括鞘内注射化疗、局部放疗、全身化疗（如含有氟达拉滨的化疗方案ＦＣＲ等）［１，７，９］。ＣＮＳ受累的ＣＬＬ患者预后较差，平均总生存期为３．７９年［６］。从诊断ＣＮＳ受累开始，ＣＬＬ患者的中位总生存期为１２个月［１］。ＢＴＫ抑制剂伊布替尼已经成功用于ＣＮＳ套细胞淋巴瘤、弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤［１０－１１］，一项回顾性研究中６例ＣＮＳ受累的ＣＬＬ患者接受伊布替尼治疗，其中４例曾接受中位６线治疗，所有患者均达缓解，３例完全缓解，３例部分缓解，其中５例患者在中位随访８个月时存活，１例患者在开始治疗９个月后死亡时神经系统仍为完全缓解状态［３］。ＮＣＣＮ指南建议一线使用伊布替尼治疗ＣＬＬ。本例患者接受伊布替尼治疗后疾病稳定，言语功能恢复正常，但因继发重症肺部感染死亡。ＣＬＬ患者因免疫功能障碍而容易感染，伊布替尼作为ＢＴＫ抑制剂可能抑制中性粒细胞、巨噬细胞的功能，抑制ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＣＸＣＬ１２等细胞因子和趋化因子的产生［１２］。伊布替尼对ＩＬ－２诱导的Ｔ细胞激酶有脱靶抑制作用，有可能是促成机会性感染发生的机制之一［１３］。一项Ⅰｂ期研究发现，使用伊布替尼治疗的１８例原发中枢神经系统弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤患者中有７例（３９％）发生了侵袭性曲霉病，２例在伊布替尼单药治疗期间出现肺和中枢神经系统曲霉病，这２例患者均在伊布替尼治疗前接受了激素治疗，尽管接受了抗真菌治疗，患者死于曲霉病，尸检证实在患者的肺和脑内存在曲霉菌，另外５例感染出现在伊布替尼联合化疗期间，然而研究者并未发现曲霉菌感染与ＣＤ４、ＣＤ８细胞计数以及伊布替尼血药浓度有相关性［１１］。Ａｈｎ等［１４］发现接受伊布替尼单药治疗的ＣＬＬ患者第１１期杨亚姿，等．以中枢神经系统症状首发的慢性淋巴细胞白血病１例并文献复习·３１８·ＣＤ４＋Ｔ细胞计数和ＩｇＧ水平与ＰＣＰ感染风险无关，提示伊布替尼可能是独立于ＣＤ４＋Ｔ细胞计数的真菌感染危险因素。本例患者在伊布替尼治疗前曾接受长期大剂量激素治疗，也增加了患者机会性感染的风险。在伊布替尼治疗的前６个月中感染的风险似乎最高，此后感染风险降低，可能是由于伊布替尼的长期免疫重建所致，患者血ＩｇＧ水平逐渐下降，而ＩｇＡ水平上升，其中ＩｇＡ水平增加大于５０％的患者感染率较低［１５］。单中心的回顾性队列研究发现，随访２．７０年（０．０３～６．４０年），接受伊布替尼单药或联合化疗或激素治疗的ＣＬＬ或其他淋巴增殖性疾病的患者侵袭性真菌感染的发生率为３％［１６］。伊布替尼治疗相关的侵袭性真菌感染发生率相对较低，目前指南未推荐预防性抗真菌治疗［１７］，并且由于伊布替尼与伏立康唑等强ＣＹＰ３Ａ４抑制剂有显著的药物相互作用，如必须使用ＣＹＰ３Ａ４抑制剂治疗感染时，应注意伊布替尼减量［１３］。初诊ＣＬＬ表现为神经系统受累罕见，脑脊液免疫分型对诊断有较大帮助，当出现不能解释的ＣＮＳ症状时要进行脑脊液免疫分型检测，以协助诊断及鉴别诊断。虽然伊布替尼与传统免疫化疗相比感染风险相对较低，但依然存在机会性感染的潜在风险，尤其是存在其他诱发因素的情况下，在接受伊布替尼治疗的ＣＬＬ患者发生肺部感染时要注意进行全面的病原学筛查以便及时治疗。尸检可以验证临床判断是否正确，对提高临床医生的诊治水平非常重要，目前尸检比例非常低，应该提高尸检数量。

　　作者：杨亚姿 王婷 冯茹 白洁菲 张春丽 宁尚勇 邢宝利 裴蕾 刘辉