作者:张志伟 李金伟 董根山
【摘要】 目的:制备盐酸莫西沙星栓,建立质量控制方法。方法:筛选基质,采用高效液相色谱法测定盐酸莫西沙星含量,并考察其稳定性。结果:盐酸莫西沙星线性范围为0.4~3μg(r=0.9999),平均回收率为98.60%,rsd=0.61%(n=3)。结论:该处方设计合理,质量控制方法准确可靠,制剂稳定性好。
【关键词】 盐酸莫西沙星 栓剂 制备 质量控制
莫西沙星(moxifolxacin)为拜耳公司新近开发的具有广谱活性和杀菌作用的新型第四代8甲氧基喹诺酮类抗菌药[1]。在体外对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌具有广谱抗菌活性[2]。该药抗菌机制为干扰ⅱ、ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制dna拓扑和dna复制、修复和转录中的关键酶。其中对革兰氏阴性菌氟喹诺酮类抗菌药的主要靶是拓扑异构酶ⅱ,然而对革兰氏阳性菌氟喹诺酮类抗菌药的主要靶是拓扑异构酶ⅳ,所以它既保持了早期喹诺酮药物对革兰氏阴性菌良好的抗菌活性,又增强了对革兰氏阳性菌、厌氧菌及非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌的抗菌活性。目前市场上已有针剂和片剂,但栓剂未见文献报道。为了提高局部治疗效果,减少全身给药的不良反应,我们研制了盐酸莫西沙星阴道栓。
1 仪器与试剂
日本岛津lc10ad型高效液相色谱仪(包括spd10a型紫外检测器、sci10a型控制器、crta型色谱数据处理机);盐酸莫西沙星(德国bayer公司,批号bxbn202 11);盐酸莫西沙星对照品(由样品经75%乙醇溶解,重结晶3次,用非水滴定法测定含量为99.6%);明胶(浙江永嘉精细化工厂,批号040517);药用甘油(浙江遂昌甘油厂,批号20040312);聚乙二醇400(温州制药厂);其他试剂均为分析纯,水为纯化水。
2 处方与制备
2.1 处方
盐酸莫西沙星15g,明胶200g,甘油100g,聚乙二醇400 33g,醇化水适量,共制备100粒(每粒含盐酸莫西沙星150mg)。
2.2 制法
取处方量明胶加入适量纯化水使浸膨胀,加入甘油和聚乙二醇400g,搅拌均匀。另精密量取盐酸莫西沙星15g,加纯化水适量搅拌使溶解,合并入基质中,混匀后置恒温箱中,70℃恒温脱泡2h,取出后灌注于事先涂有液状石蜡阴道栓模具中,待凝固后,脱模,包装,即得。
3 质量控制
3.1 性状
本品为淡黄色透明鸭嘴形栓剂,每粒含盐酸莫西沙星150mg。
3.2 鉴别
3.2.1 取本品约1g,加丙二醇约10ml,醋酸酐10滴,置沸水浴加热1~3min,溶液即显棕红色。
3.2.2 本品显有机氟化物的鉴别反应[3]。
3.2.3 取本品含量测定项下溶液,在296±1nm波长处有最大吸收。
3.3 检查
取本品按中国药典2005年版(二部)栓剂项下检查,均符合规定。
3.4 含量测定
3.4.1 色谱条件
waters novapar·c18色谱柱,(150mm×3.9mm,4μm);流动相:1%三乙胺溶液(磷酸调ph至4.5)乙腈(84∶16;v/v);流速:1.0ml/min;柱温40℃;测定波长200~400nm,检测波长296nm。色谱详见图1。
3.4.2 对照品溶液
取盐酸莫西沙星对照品约50mg精密称定,置100ml容量瓶中,用磷酸溶液(1→1000)溶解,并稀释至刻度,摇匀,浓度为0.5mg/ml。分别精密量取上述溶液2.0、3.0、5.0、8.0、10.0、15.0ml置50ml量瓶中用磷酸溶液(1→1000)溶解,并稀释至刻度,摇匀,即为对照品溶液。
3.4.3 标准曲线
分别取对照品溶液20μl,注入色谱仪记录色谱图,以进样量(x)为横坐标,峰面积(y)为纵坐标,绘制标准曲线,得回归方程y=5902603x-141515,r=0.9999。结果显示,在0.4μg~3μg范围内,线性关系良好。
3.4.4 稳定性实验
取“3.4.2”项下溶液1份,分别在0、1、2、4、6、8h进样20μl,记录峰面积。结果样品在8h内稳定,峰面积的rsd=0.85%,照高效液相色谱法测定峰面积。
3.4.5 回收率实验
模拟处方配制高、中、低3种浓度,每种浓度取样3次。精密称取盐酸莫西沙星和敷料适量,置100ml容量瓶中,加流动相至刻度,摇匀、过滤。精密量取续滤液3.0、5.0、10.0ml,置50ml容量瓶中,加流动相至刻度,摇匀。进样20μl,照高效液相色谱法测定峰面积,计算回收率。结果见表1。表1 回收率实验结果(略)
3.4.6 样品含量测定
精密称取盐酸莫西沙星栓适量(约相当于盐酸莫西沙星500mg)置100ml溶量瓶中,加流动相至刻度,摇匀、过滤。精密量取续滤液5ml,置50ml容量瓶中,加流动相至刻度,摇匀。进样20μl,照高效液相色谱法测定峰面积,测定含量,结果见表2。表2 样品含量测定结果(略)
4 稳定性实验
采用常规加速实验法,将阴道栓放置于盛有饱和氯化钠溶液(40℃,相对湿度72.53%)的密闭干燥器中,再将干燥器置于40℃恒温箱中,栓剂在高于体温环境中溶解,于第1、2、3个月末测定其含量分别为原含量的98.4%、99.2%、98.9%,栓剂颜色无明显变化。
5 刺激性实验
取健康成年家兔8只,体重(2.5±0.5)kg,将家兔分为2组,分别为给药组和空白对照组。将本品置入家兔的直肠内,与其粘膜接触48h后处死,取出局部粘膜,观察用药组无充血和红肿,与空白对照组无差异;另取家兔4只,隔日1次,连续给药10d,于末次给药后48h处死,观察结果与空白对照组无差异。
6 讨论
莫西沙星为喹诺酮类广谱抗菌药,将其制成阴道栓,避免了肝脏首过效应,减少了不良反应的发生,增强了疗效。
根据妇女阴道腔内生理学特点和制剂学规范,结合发病部位,本制剂选用鸭嘴型栓剂,不但用药方便,且在栓剂基质中选用水溶性基质,对组织细胞具有高度渗透性,使病变局部药物浓度较高,故能最大限度的发挥药效,更好的达到局部治疗目的。
将甘油和明胶适当配比制成水溶性基质,并调整比例到明胶:甘油为2∶1时栓剂的软硬度最为合适。处方中的取乙二醇400既可以维持栓剂较好的形状,又可以便于栓剂脱模。
【参考文献】
1 孙忠实. 莫西沙星. 中国新药杂志,2000,9(10):722.
2 蒋丽娟,蔡冬梅,王涤非,等.莫西沙星治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性下呼吸道感染临床评价. 中国抗感染化疗杂志,2005,5(5):291.
3 国家药典委员会.中华人民共和国药典.二部.北京:化学工业出版社,2005,附录58.
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