微生物在制药工业中的应用论文(微生物在制药工业的作用)

第1篇：生物微生物工业制药工艺特色体系的建立

制药工业是当今高新技术集聚的领域，已经成为世界经济强国竞争的焦点，世界上许多国家都把建立制药工业作为国家强盛的象征。目前，全世界制药工业正经历一个革命性变化的新时期，以生物技术、基因工程等先进技术为核心的生物技术医药越来越成为新药创新的主要来源和未来医药产业的发展方向。国际上生物制药业发展比较迅速的国家主要集中在美国、英国、德国、瑞士和曰本等国家，其中，美国凭借其强大的技术实力和资金实力占据了占有全球生物制药市场约60%的市场份额，且有逐年增加的趋势。与发达国家相比，我国的生物制药产业基本上仍然处于起步阶段。在生物制药关键技术的研究、开发及药物生产等方面与发达国家的差距非常明显。

2010年教育部在《国家中长期教育改革和发展规划纲要年）》和《国家中长期人才发展规划纲要（2020年）》中提出要贯彻落实“卓越工程师教育培养计划”（简称“卓越计划”。该计划旨在培养造就一大批创新能力强、适应经济社会发展需要的高质量各类型工程技术人才，为国家走新型工业化发展道路、建设创新型国家和人才强国战略服务。要改变我国生物制药工业落后的状况，只能依靠科技进步，依赖高素质人才的教育和培养。为此，若要使制药工程专业人才适应国民经济和社会发展的需要，就需要从人才培养的源头着手，即在教学过程中不断地去探讨和实践，努力寻找到一条适合制药工程专业，特别是具有江南大学特色的生物制药发展的教学模式。

同时也要求我们教师在这个过程中不断地总结和探索，寻找最适宜的教学方法，为社会和国家培养出更有潜力的“既懂工程又懂药”的卓越工程师。

制药工程专业是药学和工程学交叉发展的应用学科，该专业综合利用化学、生物技术、药学、工程学、管理学及相关学科的理论和技术手段解决药品生产过程中的工程技术等问题，要求学生具备坚实宽厚的理论基础和解决复杂工程技术问题的实际能力。江南大学制药工程学科的建设以江南大学国家级重点学科发酵工程为支撑，以生物制药为主要方向，通过多学科之间的相互渗透，发挥综合性、多学科优势，致力于利用生物学手段、研究解决药物设计和生产问题，大力开展微生物、基因重组和天然产品提取制药工程的研究，并针对限制我国药物研发的瓶颈、药理学及毒理学等问题开展重点研究。目前，我院制药工程专业已入选为国家“卓越工程师教育培养”学科专业。在训练要求上既要求学生具有生物工程学方面的系统训练，又有扎实的药学基础，成为既懂工程又懂药，既有研究素质又有工程能力的现代化研究与工程型复合人才。

1制药工程专业微生物学课程实际教授过程中存在问题剖析

根据制药工程专业的培养目标，微生物学是重要的专业平台课程。但是在本校具有生物制药特色的制药工程专业微生物学课程的实际教授过程中存在以下不足：

(1)授课内容不具有生物制药生产工艺特色。本专业微生物学的授课目前沿用的是普通微生物学的内容，强调微生物在现代发酵工业产品体系中的应用，而与制药工业产品，尤其是生物制药工艺的关系不密切，不具有专业特色。同时，作为重要的专业平台课程，现有微生物学课程所讲解的理论知识也不适合制药工程专业学生后续专业课程的知识储备需求。例如，在后续专业课程制药工艺学的生物制药工艺部分的教授过程中发现，学生普遍缺乏对于制药微生物的了解，对于大肠杆菌、毕赤酵母等常规药物表达体系的认识不足，这说明此专业的微生物学课程存在某些与专业脱离的现象。

(2)微生物学课程实验的教学内容不符合后续专业课程的技能需求。微生物实验操作技术与药物制造过程的关系十分密切，在药物的研发生产、药物的抗菌试验、药物的微生物学检查等重要内容中微生物实验操作技术都发挥了重要的作用。本专业微生物学实验教学是完成制药工程专业基本训练和培养实际能力的重要途径之一，是制药工程专业课程体系中实验技能培养的重要环节之一。但是，目前本专业微生物学课程的教授侧重于理论知识的讲解，对实验教学内容和课时安排相对较少，且已有实验课程的内容比较陈旧，只局限于菌落的观察、计数等。

因此，微生物上所学实验技能不能满足后续生物制药工程专业的技能储备需求。

(3)缺乏专业针对性强的教材。生物制药工艺特色的制药工程专业课程体系主要侧重于生物制药基本方法、原理和理论、生产过程控制、制药工艺设计以及设备选型等工程能力的培养。

而我们的微生物学课程作为该课程体系中重要的平台课程，主要针对生物制药的基本方法和原理理论。目前尚缺乏专业针对性强的教材。此外，随着现代微生物学的飞速发展，人们对微生物的认识也在不断更新拓展。系统生物学、合成生物学，以及相关分子生物学理论与实验技术的快速发展又赋予了微生物学科新的研究手段。因此，针对制药工程专业的需求和要求，有必要在本课程的教学中介绍与跟踪微生物学前沿的进展，列举微生物在生物制药工程领域应用的实例，从而丰富微生物教学内容，培养生物制药实验技能。

随着生物制药工艺的发展，各大院校的制药工程专业越来越重视微生物学的教学，对微生物学的教学提出了更高的要求。

开设具有生物制药工艺特色的微生物学课程，高质量完成微生物学教学过程，使学生最大限度地掌握制药工程专业微生物学基础知识和实践技能，是亟需研究的课题。

2结合专业特点，改革教学内容，建立具有生物制药工艺特色的内容体系

为了突出我校生物制药的主要特色，满足“厚基础、宽专业、重特色”的卓越工程师人才培养模式，根据学生反馈的对知识技能等需求信息和满足社会的需求，我们将微生物学教学目标定位于：以系统的微生物学知识为基础，注重反映现代微生物学新成就，注重与相关学科的纵向和横向联系，删减重叠内容；坚持“授之以鱼不如授之以渔”原则。在讲授微生物学知识的过程中，注重培养学生的独立思考，特别是加强学生自己获取知识和更新知识的能力。教师应掌握本领域科技发展的最新动态，并能及时把这些科技动态、研究成果以及有待攻关的重要课题在教学内容中反映出来，采用启发式教学方法，激发学生的创造性。同时，应当适当介绍新技术和新方法，引导学生课外自学，例如在教学中，推荐学生查阅一定的期刊，尤其是综述性的文章，力求把该领域的最新科研成果、热点内容，以及待解决的关键问题融入到教学内容中。

此外，制定微生物理论课程教学大纲，目前制药工程专业微生物学的内容为普通微生物学，分为微生物的形态与分类、营养与生长、代谢与调节及其人工控制、微生物的菌种选育和微生物生态等五个部分。本课题研究结合制药工程专业的特色，以及本校在发酵工程方面的优势，培养学生偏重于生物制药的方向。

基本内容如下：第一部分为微生物的基本理论，要求学生掌握微生物的类群、营养、代谢、生长与控制、遗传、鉴定等，旨在帮助学生建立有菌、无菌、什么菌的概念和意识；第二部分为制药过程中微生物的控制，主要介绍制药用水系统的微生物学控制和验证、环境微生物控制监测方法、微生物与药物变质、药物的微生物学检查等，要求学生结合专业特点，掌握药物生产过程中微生物的影响和独特的处理方式；第三部分为微生物来源的药物，介绍抗生素、氨基酸、胰岛素、免疫制品等，要求学生了解微生物药物的重要地位、研究步骤、生产过程等。将三个部分的内容优化成一个完整综合的体系，既帮助学生建立系统的微生物学知识体系，又紧紧联系药物的生产实际，强调微生物与药物及药物生产的关系，体现明显的专业特色。

3重视实验教学，强化学生科研能力培养

目前微生物实验多数比较陈旧，这样的实验一方面造成教师在辅导过程中没有积极性和新鲜感，另一方面学生也提不起学习的兴趣，学不到相应的知识。因此十分有必要根据制药工程专业特别是生物制药工程的人才培养目标，对实验课课程设置和教学内容进行适当的调整，可以增加科研设计性大实验的比例。在微生物学实验教学中，试图结合学院的生物制药方向研究课题，将部分科研内容引入本科生微生物学教学实验中。

在微生物实验课程开展的初期，向全院生物制药方向的课题组征集相关的微生物大实验题目，在学生完成基本操作技能训练后，利用7~10周时间，实施“项目教授制”的科研设计性大实验，培养学生综合运用微生物实验技能的能力，提高学生的创新意识。并且，在进行科研大实验的过程中，实验室全方位全天候开放，对每个班级实行小组管理制，每个小组课安排学生6~10人。实验为设计性、科研性、挑战性实验，实验报告为结题式综合性实验报告和PPT答辩，训练制药工程专业学生学习的积极性和创新意识，从而提高微生物实验教学的质量。

4充分利用社会资源，提高微生物学教学效果

制药工程专业是培养高级工程技术人才的工科专业，其本科教育教学工作的最大特点就是突出对学生实践能力的培养5。微生物的本科教学也要以此为目标。目前各高校仍无力建设满足实习要求的“工厂型实验室”。我们院先后与9家企业合作建设了校外教学实习基地。如江苏苏中制药有限公司、上海华新生物制药有限公司、无锡金丝利药业有限公司、无锡罗益制药有限公司、江苏省海欣药业、珠海丽珠集团、苏州新宝制药厂等。在双休日和节假日，可以安排学生参观和微生物制药相关企业，请技术人员讲解药物生产所用菌种、发酵工艺、原理、产品的后提取、药品合格检测及其应用等。把工厂作为有关教学内容的课堂延伸。使他们对微生物工业制药过程有个感性的认识，为以后的生产实习、毕业实习和毕业设计（毕业论文）等实践教学环节打下了坚实的基础，增强学生应用所学理论知识解决实际问题的能力。

5结语

随着生物制药工艺的发展，各大院校的制药工程专业越来越重视微生物学的教学，对微生物学的教学也相应提出了更高的要求。为此，我们提出了本院制药工程专业微生物学的教学改革方案：（1)结合专业特点，改革教学内容，建立具有生物制药工艺特色的内容体系。（2)重视实验教学，强化学生科研能力培养。（3)充分利用社会资源，提高微生物学教学效果。建立具有生物制药工艺特色的江南大学制药工程专业微生物学的理论与实践教学体系，使学生在系统学习掌握微生物学基础理论知识的同时，及时掌握最新的制药微生物学理论进展和应用技术，为进一步学习制药工艺学、生化制药工程与设备等专业课程打好理论和实验技能的基础。

作者：李会，李恒，耿燕，窦文芳，史劲松，许正宏(江南大学医药学院，江苏无锡214122）

第2篇：微生物药物制药工业的研究

微生物制药是指利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物发酵反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化技术进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。而微生物药物是由微生物在其生命活动过程中产生的具有生理活性（或药理活性）的次级代谢产物及其衍生物。如今，微生物制药在新药的研发中占据着越来越大的比重，微生物药物在药物合成中具有条件温和，环境污染小和易工业放大化生产的优点，随着各种新技术的应用，微生物药物的研究一定会取得重大的研究成果。

1微生物药物的发展历程

1676年，荷兰人列文·虎克利用显微镜首次观察到球状、杆状及螺旋状的细菌，证实了微生物的存在。1929年，首个抗生素一青霉素由细菌学家弗莱明发现。十年后，青霉素才正式被哈瓦德？弗洛利和钱恩用于临床。随后人们又从微生物次级代谢产物中发现了大批其他的抗生素，有些现仍被用于临床，如庆大霉素、红霉素、螺旋霉素、林可霉素和卡那霉素等。到了20世纪50年代，人们已经利用代谢调控技术来发酵氨基酸、核酸，使微生物制药范围得以扩大。随后生物学家又利用固定化酶或细胞来实现连续发酵，使微生物制药工业生产效率大幅提高。20世纪80年代，微生物制药进入基因工程、蛋白质工程、细胞融合技术等高新技术应用阶段。虽然，人类对微生物药物的研究与开发已有60多年，但目前，人类对栖身于地球的微生物的认识其实还不到3%，因此我们有理由相信，随着人类对微生物认识的深入及微生物制药技术的发展，微生物药物的开发前景十分光明。

2当下微生物制药概况

2.1微生物制药类型

利用微生物菌体制药部分真菌的菌体是可以直接药用的，利用这些真菌的菌体可以生产例如SCP、药用真菌（冬虫夏草、茯苓等）、生物防治制剂（如苏云金杆菌）、活性乳制剂等药剂。

微生物转化制药微生物转化制药是利用生物体系中的细胞或酶作为催化剂，对外源化合物的特定部位进行加工来实施有机合成的方法。这种合成方法选择性好、催化效率高、反应条件温和、环境友好，远远优于传统的合成方法。如青蒿素就是是以天然活性成分为先导通过结构修饰后得到的新药物。

利用微生物酶制药微生物产生的酶的种类繁多，其中更有许多具有反应条件温和，主体选择性强和效率高等特点而被人类所用，通过诱导、遭受阻逼、抑制等调控作用，并恰当选育菌种、配制培养基、发酵，就可以生产大量有用的酶类如：各种酶制剂一糖化酶、a-淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等，可以抗癌的天冬酰胺酶，可以治疗血栓的纳豆激酶、链激酶，生产青霉素的青霉素酰化酶等H。

微生物代谢产物制药微生物的代谢产物分为初级代谢产物和次级代谢产物，其中次级代谢产物是以初级代谢产物为原料合成的，因其具有结构多样性、活性广泛性和临床有效性，其中许多化合物或其衍生物已经成为临床治疗多种疾病的药物0。如，抗水稻纹枯病的井冈霉素、抗肿瘤安丝霉素、抗鸡球虫病的南昌霉素等。

2.2微生物药物开发技术

基因工程技术基因工程技术主要是根据微生物药物生物合成的原理，在分子水平上对已有的微生物药物产生菌进行改造，从而获得微生物新药的方法。利用基因工程技术可以将某种特殊的酶基因克隆到另一具有相同化学结构类型抗生素产生菌中，所形成的基因工程菌可以产生不同于二亲株产物的抗生素，但其化学结构仍与二亲株的产物属于同一类型的杂合抗生素。

组合生物转化技术组合生物转化技术是利用—种或以上具有特殊转化功能的酶或微生物进行组合转化，以此来得到结构多样性的化合物。这种方法能有效的从已知化合物中寻找新的衍生物，还能让简单的化合物变为更复杂。如，用7种不同的酶对岩白菜内酯分子进行两轮催化，可以得到600种不同类型的衍生物。

组合生物合成技术利用组合生物合成技术可以将微生物次级代谢产物合成途径中涉及的一些酶的编码基因进行互换，由此产生一些新的非天然基因簇，从而合成许多新的“非天然的天然化合物”。目前，组合生物合成已经是国际药物领域研究的热点和重要的发展方向。如聚酮类化合物的组合生物合成，红霉素的重组与改造等都取得了不错的研究成果。

聚合酶功能修饰技术RNA聚合酶可以将携带遗传信息的DNA转录为信息RNA，转录是基因表达的第一环节，也是基因表达调控的关键靶位，所以，为调节某些抗生素的生物合成水平，可以利用对RNA聚合酶功能的修饰来达到这个目的。

核糖体工程技术核糖体是蛋白质的合成场所，而次级代谢产物生物合成相关基因的表达取决于核糖体的功能，因此，核糖体的突变对蛋白质的合成以及次级代谢产物合成的影响是深刻的。该技术已经成功地应用与选育抗生素生产菌种和发现新抗生素。研究表明0，组合应用庆大霉素和利福平筛选蜡状芽孢杆菌的庆大霉素抗性突变株及庆大霉素、利福平双抗突变株，可获得抗生素产量提高5至6倍的突变株。

高通量药物筛选高通量药物筛选技术可以从大量的样品中鉴别出对确定的分子靶标有相互作用的少量活性化合物。而被筛选出来的化合物可以作为先导化合物，然后进一步研究开发成为安全有效的新型药物。

3微生物药物的应用

抗生素是人们使用最为广泛的微生物药物之一。抗菌药物在临床使用中发挥着重要的作用，抗生素除了能抗细菌性感染外，某些抗生素具有抗肿瘤活性和免疫调节作用。

维生素类药物也是可以通过微生物生产的，如：具有抑制癌细胞增殖和提高机体免疫力等作用的强力抗氧化剂P-胡萝卜素可以利用真菌中的三孢布拉霉生产。另外，由微生物生产的维生素C和维生素E均是很好的抗氧化剂。前者具有阻止、破坏自由基形成，并624具有激活免疫系统细胞的活力，刺激机体产生干扰素来抵御外来因子的入侵。后者则具有抗衰老、防治前列腺癌和痴呆症的作用。

心脑血管疾病是威胁人类健康的三大疾病之一。在微生物药物的发展过程中人们从微生物次级代谢产物中发现了可抑制胆固醇合成过程的限速步骤的酶的抑制剂，即HMG^CoA还原酶抑制剂洛伐他汀和普伐他汀。随后，药化专家利用化学合成的方法合成了一系列的他汀类药物，此类药物在治疗高血脂症方面取得了很好的临床效果。

糖尿病已经成为继心脑血管疾病、肿瘤之后，威胁人类健康的第三大杀手。在我国，糖尿病发病率已达2%，确诊的糖尿病患者已达到4000万人，并以每年100万人的速度递增。目前，由微生物转化后合成的降糖药物已应用于临床的有德国拜耳制药公司开发的a-糖苷酶抑制剂阿卡波糖和米格列醇以及日本武田制药公司开发的伏格列波糖。

全世界每年有1000万人罹患癌症，我国每年的癌症患者约有180万，死亡人数约140万，平均每分钟癌症患者死亡约2.6人，而微生物药物在抗肿瘤领域具有很重要的作用，如目前广泛应用于临床的放线菌素D、丝裂霉素C、喷司他汀等。

某些微生物药物在临床上作为免疫抑制剂被用于临床抗器官移植排斥反应，例如，环孢素A。而由微生物次级代谢产物得到的微生物药物作为免疫抑制剂在临床上得到广泛应用的如，西罗莫司、他克莫司、依维莫司、霉酣酸以及15—脱氧精胍菌素和咪唑立宾等。

微生物制药工业具有变量低、操作条件温和，原料来源丰富且廉价，环境污染小的优点。通过推广微生物制药，不仅能促进新药的开发和研制，获得更大的经济效益，而且还有利于环境资源的可持续利用。随着基础生物学和基础医学的迅速发展，微生物制药将在医疗领域发挥重大作用。

作者：薛万俐，李治强，张晨静(广州军区机关门诊部，广东广州510080）