【摘要】 目的 优选左羟丙哌嗪(lp)滴丸的处方及制备工艺。方法 以水溶性高分子材料peg6000和peg4000为主要基质,采用正交实验方法,以滴丸的圆整度、光洁度、丸重差异为主要验证指标,优选lp滴丸的最佳处方及制备工艺。结果 最佳处方为：以peg6000∶peg4000(2.5∶1)为混合滴丸基质,液体石蜡为冷凝液,药物与基质配比为1∶4;最佳工艺为：药液温度95 ℃,冷凝液温度10 ℃,滴速50 滴/min，滴头内外径为1.2和1.4 mm。结论 优选出的处方及工艺制备的lp滴丸质量理想，值得进一步研究。
【关键词】 左羟丙哌嗪滴丸;正交实验;制备工艺
abstract:objective to optimize the formulation and preparation process of levodropropizin(lp) dropping pills by orthogonal s watersoluble peg6000 and peg4000 were used as the main matrix with rounding and finishing degree, and weight as s the optimum was following: the matrix of peg6000 and peg4000 (2.5∶1), liquid paraffin as cooling solution and the ratio of drug and matrix of 1∶4, the temperature before dropping of 95 ℃, cooling solution of 10 ℃, at the dropping rate of 50 d/min and the diameter ratio of dropping tip of 1.2/1.4 sion this preparation of lp dropping pills was promising and deserved further study.
key words:levodropropizin; dropping pills; orthogonal design; preparation process
左羟丙哌嗪(levodropropizin，lp)为中枢非成瘾性镇咳祛痰药，具有抑制组胺和促神经肽释放的作用,用于 治疗 各种类型的咳嗽。目前国内上市及在研的lp制剂有滴剂、胶囊、口服液、分散片、缓释片、口腔崩解片等[1],尚未有滴丸的研制报道。
滴丸(dropping pills)是固体分散体的一种形式,由药物与适宜的基质采用一定的方法制成溶液、混悬液或乳液后,滴入不相混溶的冷凝液中,冷凝固化成丸。如果选用水溶性基质，主药在基质中分散度大,可改善药物的溶解性,疗效迅速,生物利用度高[2]。
为了进一步提高lp的生物利用度，本研究拟将lp制成滴丸，采用正交实验筛选其较优的处方及制备工艺，为研发lp新制剂奠定基础。
1 材料和仪器
1.1 材料
lp原料(湖南九典制药有限公司，质量分数：99.54%，批号：20081112);lp对照品(湖北省药品检验所提供，批号：20080909，质量分数：99.78%);peg4000、peg6000、吐温80、液体石蜡(北京化学试剂公司，均为药用级); 其它所有试剂均为分析纯，流动相为色谱纯。
1.2 仪器
崩解时限测定仪(上海精密仪器厂);ag245 电子 天平(美国mettler toledo);滴丸装置(自制)。
2 方法与结果
2.1 基质及冷凝液种类的选择
以水溶性高分子材料peg6000、peg4000为主要考察基质。预试验结果表明,单独以peg6000为基质时,滴丸成型、硬度、流动性较好,但光泽度较差;以peg4000为基质时,滴丸的硬度及耐热性较差。结合两者特点,考虑选用peg6000、peg4000适当比例的混合基质。
目前常用的冷凝液为液体石蜡和甲基硅油。预试验时发现，由于甲基硅油的黏度较大，滴丸在其中的沉降速度太慢,影响滴丸的外观质量及制备效率，而在液体石蜡中沉降速度适中，成型性较好，故选择液体石蜡为冷凝液。
2.2 正交实验筛选滴丸处方
根据 文献 [3]报道及预试验结果,选择对滴丸质量影响显著的因素，即混合基质的配比(a)、药物与基质的配比(b)及药液温度(c),采用l9(34)正交表进行试验,以滴丸的丸重差异、光洁度、圆整度为考察指标,确定最佳处方。因素水平见表1，实验结果见表2,方差分析见表3。丸重差异检查取20丸进行称重, 计算 差异系数;圆整度检查采取最短径/最长径的比值进行评价,取20丸,分10个等级进行评分(圆整度越好，分值越小);光洁度检查采取直观检查,主要检查气眼、拖尾等症状,分10个等级进行评分(分值越小，光洁度越好)，再综合评分[4,5]，即外观质量的平均分=(圆整度分+光洁度分)/2，综合分=丸重变异系数(%)+外观质量的平均分。由表2、表3可知,影响滴丸成型的主次因素为b>c>a,最佳条件为a2b2c2,即:peg4000与peg6000质量比为1∶2.5,药物与基质质量比为1∶4,药液温度95 ℃。表1 处方选择因素水平表表2 处方选择正交实验及结果表3 处方筛选方差分析结果
2.3 滴制条件的选择
按上述最佳工艺制备滴丸,冷却柱高度为50 cm,冰浴控制冷凝液温度,以冷凝液温度(a)、滴头内外径(b)、滴速(c)和滴距(d)为主要考察因素，每因素取3个水平，采取l9(34 )正交试验表进行试验[6]，因素水平见表4,试验及结果见表5,方差分析见表6。由于滴丸的光洁度无明显差别,故只选丸重差异和圆整度作为考察指标，评价方法同“2.2”项。由表5、表6分析可知,滴制条件影响因素为b>a>d>c,且因素a、b、d均有显著性影响。最佳滴制条件为a1b1c2d2,即：冷凝液温度为10 ℃,滴头内外径为1.2和1.4 mm,滴速为50滴/min,滴距为4 cm。表4 工艺优化因素水平表表5 工艺条件正交试验及结果表6 工艺条件优化方差分析表
2.5 验证试验
按最佳处方及工艺条件,制备3批lp滴丸，对其粒径、圆整度及丸重进行考察，判断其重现性,结果见表7，结果表明，重现性良好。表7 3批样品验证试验结果
3 讨论
lp滴丸的处方中,加入适量吐温80可增加lp的溶解度及溶出速度，但其加入量要适当,若加入量过多，会影响产品的光洁度和硬度，本实验经过筛选，其用量为滴丸总重量的1%较适宜。
曾对两种主药与基质的混合方法进行了考察：第一种方法为首先将基质混合均匀加热熔融,然后直接加入lp原料;第二种方法为首先将基质混合均匀加热至熔融状态,然后加入用无水乙醇溶解的lp进行充分混匀,挥干溶剂得到制备液体。结果表明第二种方法对于lp的分散更为完全,且乙醇受热挥发较快，使lp受热时间较短，对其稳定性有利，故最终选择第二种方法进行lp滴丸的制备。
本实验结果表明，通过正交试验筛选出的处方及工艺制备的lp滴丸,各批次间丸重差异、圆整度、粒径等均较理想，为lp滴丸的进一步研究提供了基础。
【 参考 文献】
[1] 王海波，朱斌，周志敏.左羟丙哌嗪口腔崩解片的制备与质量控制[j].医药导报，2009，28(1)：93-95.
[2] 王巍,陈建明.滴丸剂的特点及应用[j].药学实践杂志,2003,21(4):201-203.
[3] 邱娇英.正交试验法优选丹皮酚滴丸制备工艺[j].
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