黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（MALT lymphoma）现仍无标准化疗方案，既往临床多以CHOP、CVP方案等为主。近年来，以氟达拉滨为代表的新嘌呤类似物在MALT淋巴瘤中的治疗价值得到明确肯定，氟达拉滨联合烷化剂方案（氟达拉滨+米托蒽醌+地塞米松，FND）在临床治疗中得到较广泛应用[1]。CD20单克隆抗体作为B细胞淋巴瘤的划时代药物，其在MALT淋巴瘤治疗中的临床价值也被证实[2]。本次研究旨在探索FND方案联合CD20单抗一线治疗MALT淋巴瘤的疗效及耐受性，比较其与CHOP方案联合CD20单抗的疗效优劣性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集本院肿瘤中心2008年7月-2012年12月期间确诊并收治的54例MALT淋巴瘤患者，所有患者均明确诊断为MALT淋巴瘤且均为初治患者，并未接受过放化疗（单纯抗HP治疗失败除外）。其中男24例，女30例，年龄27～75岁，中位年龄55岁。15例胃MALT淋巴瘤患者，非胃MALT淋巴瘤39例。
1.2 分组及治疗方法 纳入患者随机分为CHOP方案组和FND方案组，根据患者的经济情况加用利妥昔单抗，从而将所有患者划分为4个治疗组：FND组、R-FND组、CHOP组、R-CHOP组。治疗方案：（1）FND方案：氟达拉滨20 mg/m2，第1～5天，静脉注射；米托蒽醌10 mg/m2，第1天，静脉注射；地塞米松10 mg/m2，第1～5天，静脉注射或口服。联合或不联合利妥昔单抗375 mg/m2，静脉注射；每28天重复一疗程，连续6周期；（2）CHOP方案：环磷酰胺750 mg/m2，第1天，静脉注射；阿霉素25 mg/m2，第1天，静脉注射；长春新碱2 mg/m2，第1天，静脉注射，强的松50 mg/m2，第1～5天，口服。联合或不联合利妥昔单抗375 mg/m2，静脉注射；每21天重复一疗程，连续6周期；应用利妥昔单抗患者在治疗结束后继续维持治疗1年。
1.3 观察指标及评价标准 在入组时和每个疗程前都要进行实验室检查和血象指标的检测。在第2、4、6个疗程和治疗结束时还需进行肿瘤发生部位的检测从而评估治疗疗效。随访期的检查每3个月进行1次，连续2年，以后每6个月一次。反应率和终点评估参照国际工作组评价标准。主要终点是治疗6个疗程（6个月）后的有效性。次要终点是6个疗程化疗结束时的有效性评估，无失败生存（FFS）。FFS是指从入组到治疗失败，复发或死亡的时间间隔，根据Kaplan-Meier方法计算。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计数资料采用 字2检验或Fisher’s检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 四组治疗疗效的比较 FND组14例患者，治疗总有效率为57.1%（8/14），CR率为42.9%（6/14）。CHOP组13例患者，治疗总有效率为46.2%（6/13），CR率为23.1%（3/13），两组治疗总有效率与CR率比较差异均无统计学意义（P=0.25、0.18）。R-FND组13例患者，治疗总有效率为92.3%（12/13），CR率为84.6%（11/13）；R-CHOP组14例患者，治疗总有效率为85.7%（12/14），CR率为71.4%（10/14），两组治疗总有效率与CR率比较差异均无统计学意义（P=0.19、0.26），见表1。
2.2 四组无失败生存率的比较 随访至2013年12月，个体随访时间12～65月，中位随访32.4个月，FND组与CHOP组3年FFS率分别为35.9%和34.7%（P=0.39）；R-FND组与R-CHOP组3年FFS率分别为69.8%和75.5%（P=0.01）。FND方案组与CHOP方案组间无失败生存率相当，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
MALT淋巴瘤又被称为结外边缘区淋巴瘤，长期存在的抗原刺激是MALT淋巴瘤发生的重要病因之一，由于慢性炎症长期刺激或自身免疫应答反应诱发B细胞的堆积，持续的应答反应产生多种细胞毒性产物，诱使基因畸形和基因突变，诱发多种机制例如多种途径激活B细胞增殖相关的NF-κB因子，进而引起B细胞增殖的失控和恶性增殖[3-5]。现在已探明主要有6种微生物与之相关：幽门螺杆菌（Hp）、海尔曼菌、丙肝病毒、空肠弯曲菌、伯氏疏螺旋体和鹦鹉热衣原体[6]。O’Rourke[7]证明长期迁延的Hp感染可以诱使裸鼠发生胃型MALT淋巴瘤。这也提示了Hp根治治疗在早期胃型MALT淋巴瘤治疗中的地位。其他病菌在MALT淋巴瘤中的病因学意义还没有得到确切揭示。
针对Hp（+）的胃型MALT淋巴瘤，标准的抗Hp根治治疗是早期（Ⅰ～ⅡE期）的首选治疗，缓解率为77.5%[8]。但获得缓解患者仍有约30%～50%在1年内复发或进展，另有约15%的患者在3年内复发[9]。即约有50%的Hp（+）的胃型MALT患者在接受抗Hp治疗后仍需要进一步治疗，对于这些抗Hp失败的早期患者，以[第一论文网提供专业写作论文和发表论文服务.]及Hp（-）、非胃型、非局限期MALT淋巴瘤患者的治疗目前尚未达成一致意见。既往采用手术切除、放疗、化疗，单一或联合应用。但近来发现，即使早期胃型MALT亦多为多灶性病变，手术往往不能达到根治，复发率较高且术后患者生活质量降低，故手术切除的地位下降。胃MALT淋巴瘤对放疗敏感，对局限病灶的小剂量（25～35 Gy）累积野照射，可获得良好的疾病控制[10]。但近年一宗大型临床试验结果显示，早期胃MALT淋巴瘤化疗的7.5年无事件生存率为87%。而手术根治与放疗相当，均为52%。提示在此类患者中，单独的化学治疗是有效和安全的治疗选择，手术及放疗可作为化疗无效患者的保留治疗手段[11]。
MALT淋巴瘤的化学治疗参考惰性淋巴瘤的治疗。近年来惰性淋巴瘤的治疗取得了很大进展[11]。新型嘌呤核苷类似物包括氟达拉滨在惰性非霍奇金淋巴瘤，尤其在慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤中抑制静止期和分裂期细胞的作用显著[12]。氟达拉滨与烷化剂有协同作用，鉴于含氟达拉滨的化疗方案与传统联合化疗方案相比疗效明显，氟达拉滨已经较多应用于惰性淋巴瘤的治疗。近期多个大型临床研究使用化学及免疫方法治疗胃MALT淋巴瘤，证实氟达拉滨在治疗MALT淋巴瘤方面具有显著地抗肿瘤活性[13]。本次研究中单纯化疗治疗组间比较，FND方案与传统CHOP方案相对疗效相当，提示FND在MALT淋巴瘤治疗中可作为一线治疗标准方案，因本次研究病例数较少，未产生统计学差异，但FND方案与CHOP方案比较，完全缓解率、总反应率均有提高趋势，而无失败生存率也有升高趋势，扩大入组病例数后可能会使差异变得显著。刘倩平等[14]也得出与之相类似结果。
利妥昔单抗为单克隆的人CD20抗体，其可通过多种途径杀灭CD20阳
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性的B淋巴瘤细胞，如抗体依赖的细胞毒作用、补体介导的细胞毒作用等[15]。研究还发现其能提高肿瘤细胞对药物的敏感性，使联合化疗获得较好的疗效。利妥昔单抗是应用于B细胞淋巴瘤的单克隆抗体，是一种具有划时代意义的药物，在多种B细胞淋巴瘤治疗中，利妥昔单抗单独或联合常规化疗方案（如CHOP方案）可以明显提高患者无事件生产率及总体生存率。本次研究中，联合利妥昔单抗组疗效显著优于未联合单抗组，对比两联合利妥昔单抗治疗组，两组间治疗反应相当，无显著差异，再次证实利妥昔单抗在MALT淋巴瘤中的应用价值。笔者考虑利妥昔单抗所带来的治疗有效率收益显著，可能掩盖普通化疗方案有效率差异。本研究对54例MALT淋巴瘤患者施以不同化疗方案，将治疗后疾病缓解情况进行了统计和比较，发现化疗方案联合利妥昔单抗后完全缓解率有显著提高，并能提高无失败生存时间，其组间统计学差异明显。在预后生存方面，单纯FND和CHOP方案完全缓解率、缓解率和无疾病进展生存时间比较差异均无统计学意义。联合利妥昔单抗的R-FND和R-CHOP方案相比较，其完全缓解率、总反应率比较差异也无统计学意义，但R-CHOP方案较R-FND方案在无失败生存期方面有一定优势，笔者考虑可能与FND所出现的严重骨髓抑制副作用相关。在总体生存方面，因随访时间较短，有待延长随访时间，进一步观察研究。
在毒性方面，血液系统毒性主要以含氟达拉滨方案为主，较不含氟达拉滨方案骨髓抑制比率明显增高，且骨髓抑[第一论文网提供专业写作论文和发表论文服务.]制程度较重，其中有2例患者4周期化疗后因严重、顽固的Ⅳ度骨髓抑制而终止治疗。CHOP方案组主要不良反应为恶心、呕吐等胃肠道反应，骨髓抑制较氟达拉滨方案组为轻，有两例患者出现Ⅳ度骨髓抑制后给予集落刺激因子较快好转。在应用利妥昔单抗的患者中有5例合并乙型病毒性肝炎，1例合并丙型肝炎，于化疗同时给予抗病毒治疗，未出现肝炎病毒爆发复制。总体各治疗组均有较好的耐受性。
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