【关键词】 血管性痴呆;胆碱能;神经递质;突触
血管性痴呆(vd)是指由于各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征,已成为仅次于阿尔茨海默病导致痴呆的第二大原因〔1〕。近年来，人们对vd的发病机制进行了大量的研究，越来越多的证据表明vd时中枢胆碱能系统受损、学习记忆障碍作为痴呆诊断的基本特征。vd的学习记忆障碍主要是中枢胆碱能神经元变化引起的，其认知损害机制涉及胆碱能递质及其突触等方面的改变〔2〕，现就vd时胆碱能神经递质、突触等方面的研究作一综述。
1 脑内胆碱能系统与学习记忆
脑内乙酰胆碱(ach)存在于胆碱能神经元囊泡中,是迄今发现的与学习记忆关系最为密切的一种神经递质，在学习记忆行为中有重要的调节作用。20世纪70年代初，deutsch等认为胆碱能系统与记忆的形成和贮存有关，记忆突触即胆碱能突触，提出了“记忆胆碱能突触假说”,强调胆碱能突触是记忆的结构和生理学基础〔3〕。
中枢胆碱能系统存在于脑内很多核团，胆碱能轴突支配着中枢神经系统的大部分区域。到达皮层和海马的胆碱能纤维多数来自基底前脑，特别是中隔核和基底核。这些核团的胆碱能神经元具有广泛而弥散的纤维投射，可支配皮层、海马、杏仁核、丘脑和脑干。在边缘系统中有两个ach细胞群，即隔海马投射神经元和缰脚内投射神经元〔4〕。
实验证明，随着年龄的增长，认知能力的下降与皮层和海马中胆碱乙酰基转移酶(chat)水平的降低，及基底前脑的胆碱能神经元的缺失相平行，这一发现使基底前脑胆碱能神经元在学习和记忆中的作用受到关注。中枢胆碱能系统主要通过其隔区海马边缘叶和大脑皮层两类通路而特异性调节第一级记忆转入第二级记忆过程，从而参与构成记忆痕迹。隔海马的传导通路与空间识别、工作记忆有关，大细胞基底核大脑皮质的传导通路与学习过程的调制、参照记忆有关。这些部位的损伤可导致皮质、海马及大细胞基底核细胞萎缩、排列稀疏、胆碱能神经元数目较对照组明显减少，大鼠空间记忆能力明显下降，引起胆碱能传导通路受损和学习记忆功能障碍〔5，6〕。
2 ach与vd
ach由胆碱和乙酰辅酶a为原料在chat的催化下合成，一旦由囊泡中释放便被胆碱酯酶(ache)迅速水解为胆碱和乙酸。chat和ache共同维持着ach的动态平衡,也是维持哺乳动物正常进行学习记忆的必要条件。
研究发现，大鼠训练获得后，皮层和海马ach升高，而脑缺血后相关区域，如大脑皮层、海马、纹状体的乙酰胆碱水平下降〔7〕，尤其海马ach显著下降。yukinisa等〔2〕研究发现2vo模型致慢性脑缺血时引起大鼠认知功能障碍，同时伴有持续的ach下降，同时发现运用一种ach受体激活剂可以显著改善大鼠的认知功能障碍，故推测脑缺血时认知功能障碍至少部分是中枢胆碱能神经递质功能缺损造成的。血管缺血再灌模型发现动物水迷宫的潜伏期延长，脑组织的ach含量降低〔8〕。这种较长时间的缺血再灌注所致的ach减少，可能在vd认知功能缺陷中发挥重要作用。通过采用间歇阻断双侧颈总动脉加尾部取血法制备vd大鼠模型，对大鼠海马ach含量进行动态观察，结果发现模型组大鼠有明显的学习、记忆障碍，同时海马ach含量较对照组持续明显降低(p<0.05)。临床研究发现，vd患者的认知障碍程度与ach合成减少和ache活性相对增高有关，vd患者脑脊液中的ach含量较对照组显著降低,且下降幅度与痴呆程度一致〔9〕。缺血低氧可能使葡萄糖氧化受阻,丙酮酸生成减少,造成ach的合成原料乙酰辅酶a减少;缺氧还能够抑制三羧酸循环,阻碍脑内ach的合成;vd患者ach水平下降进一步减少了皮质下缺血敏感区的血流，加重胆碱能系统的损害，在多种因素的共同作用下影响学习记忆功能。因此，vd时存在中枢ach含量不足的神经生化改变，尤其是海马ach含量的持续降低，可能是vd发生、发展的重要原因之一〔10〕。
3 ache活性与vd
ache是一种糖蛋白，主要存在于胆碱能神经末梢的突触间隙内。它能将ach分解为胆碱和乙酸而失活，从而控制胆碱能神经元突触间的信息传递，实现对脑功能的调控。ache对于生理浓度的ach作用最强，特异性也较高。
关于vd脑内chat活性降低、ach递质减少等突触前功能下降得到了众多研究的一致认同,然而ache活性的改变各家报道不一。boncristiano 等〔11〕经app23 转基因鼠实验,发现2vo模型大鼠新皮层有胆碱能纤维和受体丢失，ache活性下降。wallin等〔12〕发现皮质下vd患者脑脊液中ache活性与对照组比明显降低。通过动物实验认为在vd的发病过程中，大脑皮质、下丘脑、海马和纹状体的ache含量减少与智力下降一致，提示海马等组织内胆碱能机制功能减退，ach递质减少机制可能为大脑缺血使中枢胆碱能神经元受损，突触数量减少,导致脑内海马环路(学习记忆神经生化基础)损害〔13〕。
有研究发现〔14〕，vd大鼠皮质、海马、纹状体3个不同部位ache活性均比对照组显著升高，提示脑缺血时胆碱能神经元蜕变，使ache释出，脑组织中可溶性ache活性升高，导致ach水平进一步降低，加重学习记忆功能的缺损。罗增刚等〔15〕发现，vd患者血浆ache活性高于正常组，给予中药方剂治疗后，ache活性下降，ach含量升高，改善了患者的智能状况。ache 活性部位是ach 的阳性部位,其活性改变可直接反映ach 的代谢情况,从而在一定程度上体现胆碱能系统的功能状况,即脑缺血时胆碱能受损,ach 减少,因此ache活性降低。
vd时ache活性的变化之所以会出现两种相反的结果，可能与下列因素有关〔16〕：①梗死部位和体积大不，即皮质梗死灶破坏了投射至皮质的胆碱能神经元、纤维及突触，使脑内ache活性降低;而皮质下梗死则较少影响ache活性;②血浆中丁酰胆碱酯酶(buche)活性高，导致ache测量的明显误差;③动物模型的类型、缺血的方法，ache活性检测方法、部位和检测时间的不同，都可能影响脑缺血的检测结果。
4 脑内chat改变与vd
chat是ach的合成过程中的限速酶，与ach的分布几乎平行，故而被认为是胆碱能神经元的标志酶，可作为间接反映ach水平的指标。
正常大鼠chat免疫组化染色发现，海马结构各区和齿状回均有大量chat免疫反应阳性神经元和纤维分布。而vd大鼠模型则发现海马各区阳性神经元和纤维数量明显减少，且与大鼠的学习记忆障碍程度成正相关〔17〕，因此推测中枢胆碱能神经元的损伤可能是认知功能受损的形态学基础。
樊敬峰等〔18〕采用原位杂交技术观测vd小鼠海马神经元chat mrna的表达变化,结果模型组小鼠学习、记忆成绩较假手术明显降低，海马chat mrna表达也明显下降，说明其表达降低参与vd的发生。范文辉等〔19〕采用持久性双侧颈总动脉结扎法建立老龄大鼠vd模型，进行数字显影血管造影(dsa)检查、穿梭箱试验和chat免疫组化测定,结果表明：海马ca1 区chat免疫反应阳性神经元和纤维数量明显减少,与大鼠的学习记忆障碍程度呈正相关。nagaya等〔20〕发现,增加海马chat的活性,即增加ach的合成能力,有助于大鼠空间学习能力的改善。2vo法建立的动物模型海马chat阳性表达较假手术组明显减少〔6〕。
赵大卫等〔21〕分析vd动物模型海马chat表达下降的原因可能为：①缺血再灌注导致神经元凋亡;②chat的表达下降可能与缺血再灌注使前列腺凋亡反应4水平升高有关，而前列腺凋亡反应4具有降低chat蛋白质水平、阻止细胞增加chat活性的能力;③chat受钙调素激酶ⅱ等蛋白激酶的磷酸化调节，这种磷酸化作用可以调节chat的活性。而吕佩源等〔22〕发现vd小鼠钙调素激酶ⅱ mrna表达下降，因此，chat mrna表达降低与钙调素激酶ⅱ mrna低表达有关。
5 脑内胆碱能神经元突触与vd
近年来,神经元间的接触点及突触的改变在vd发病中的作用愈来愈受到重视，认为突触损伤是神经功能障碍退化性疾病早期的、共同的病理改变，与认知损害的联系最密切〔13〕。有研究报道〔23〕,在vd发病的早期，相关脑区即存在突触形态结构和功能的损害,且与其认知功能障碍密切相关，能客观地反映学习记忆功能的障碍。对vd发病中突触可塑性的研究有利于进一步阐明其发病机制。
脑血管损害引起脑组织缺血缺氧性损伤并导致相关脑区的突触损伤可能是导致学习记忆功能障碍的主要原因。vd时海马和皮质等部位的突触发生改变,而这些部位均是缺血敏感区,也是胆碱能神经元密集的区域。研究发现〔23，24〕，vd大鼠的皮层及海马区突触的体积密度、面积密度均减小，突触平均面积增大;突触界面曲率、突触间隙宽度、突触后致密物厚度均减小。
突触素是突触前膜小泡内一种与突触结构和功能极为密切的糖蛋白,它的表达可以反应突触的发生和密度。通过研究发现〔25〕，2vo模型缺血大鼠脑学习记忆能力下降随缺血时间渐加重，海马区和齿状回突触素阳性产物表达明显减少，表明脑缺血大鼠空间学习记忆能力下降可能与海马区和齿状回突触数量减少相关。主要存在于海马组织、大脑皮层、边缘系统、小脑等脑区的长时程增强(ltp)是突触传递可塑性的重要表现形式，也是学习与记忆能够正常进行的神经生物学基础〔26〕。vd大鼠的海马区ltp比正常大鼠明显降低，学习记忆能力亦受损〔27〕。
这些改变导致神经递质(包括胆碱能神经递质)的释放减少,从而引起学习记忆障碍,而且vd时海马神经元突触结构的变化,与痴呆的严重程度密切相关。因此,突触的病理性改变是vd的病理机制之一。
脑缺血动物和其他痴呆动物模型在学习记忆功能受到破坏的同时都伴随着中枢神经递质的改变，并且神经递质的变化情况受到造模方法、缺血或再灌的时间、不同的脑区等方面的影响。中枢胆碱能系统在学习记忆方面的重要地位已被广泛接受,vd的记忆缺损与中枢胆碱能系统有着必然的联系也为人们认同。尽管vd胆碱能损害机制的研究也取得了一定的进展,但vd确切发病机制有待进一步阐明。vd认知障碍涉及到中枢胆碱能系统的神经元、神经递质及胆碱能受体及信号转导系统等多个环节的机制和作用尚需要进一步探讨：如 ach在 vd发生与发展中的作用;ache变化与vd的关系;vd时突触结构与功能改变与胆碱能系统的关系，及体内其他神经递质与 ach之间和这些神经递质相互之间的关系等。相信随着研究的深入,中枢胆碱能系统与vd的关系将会更加明确。
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