颅内生殖细胞肿瘤（intracranial germ cell tumors，IGCTs）是一种常发生在儿童和青少年时期的性腺外生殖细胞肿瘤，其临床表现多样、病理组织类型复杂，诊断和治疗往往需要多学科配合，而临床上诊断延误甚至误诊的情况时有发生。因此对于任何疑似IGCTs的患者，医生应早期、准确的诊断和分型，并制订相应的治疗方案，避免对神经系统的进一步损伤。目前IGCTs临床诊断主要依据临床表现、影像学检查、肿瘤标志物、手术活检，笔者将从这些方面进行综述，并结合目前的研究探讨未来更优秀的诊断技术。
1 IGCTs的概述
1.1 IGCTs的流行病学
IGCTs主要发生在儿童和青少年时期，发病高峰在10～12岁，90%的病例都在20岁之前诊断。在欧美地区，IGCTs占儿童神经系统肿瘤的0.5%～3%，而日本和其他亚洲国家，这个比例最高可达11%[1]。既往资料显示，IGCTs在不同国家和地区的发病率不尽相同，从以色列的<0.5/106、美国的0.6/106、英国的1/106到日本2.7/106[2]，可以看出亚洲人群的发病率要高于欧美。但日本近期的一项研究发现，亚洲人群IGCTs的发病率与其他地方一样，大约1/106[3]。IGCTs在Klinefelter综合征[4]、唐氏综合征[5]等遗传病中的发病率明顯增高。总体来说，男女发病率比例大约在3∶1，松果体区IGCTs几乎都是男性（11.5∶1），而非松果体区男女比例大约1.9∶1[3]。
IGCTs主要发生在人体中线部位，最常见的发病部位是鞍上区（49%）和松果体区（37%），其他可能发病部位包括第三脑室、基底节、下丘脑和侧脑室等。在两个及以上部位同时发现病灶，则被称为双灶或多灶生殖细胞瘤[6]，大约占生殖细胞瘤的8%[7]。IGCTs会通过直接渗透入正常的脑组织或者经脑脊液进行转移，因此有时很难判断原发肿瘤位置。
1.2 TGCTs的组织学分类
IGCTs的组织学分类中目前应用最广泛的是世界卫生组织（WHO）分类[8]：生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤（non-germinoma germ cell tumors，NGGCTs），NGGCTs按照不同的组织成分又可分为胚胎性癌、内胚窦瘤（也被称为卵黄囊瘤）、绒毛膜癌、畸胎瘤（分为未成熟畸胎瘤和成熟畸胎瘤）和混合瘤（含一种以上成分）。NGGCTs如果按照良恶性分类，成熟畸胎瘤为良性，其他为恶性。生殖细胞瘤占了IGCTs的60%～65%，剩下的为非生殖细胞瘤，其中大约35%为混合型[9]。
1.3 IGCTs的治疗和临床存在的问题
IGCTs目前主要采用放疗、化疗、手术等治疗方案，治愈率较高。但IGCTs在发病部位、肿瘤组织类型、相邻脑组织或脑脊液转移、并发症情况、对放化疗的敏感性、10年生存率等方面存在不同，其治疗方案，包括放疗的部位（局部照射或者局部+全脊髓照射）和剂量、化疗药物的选择、手术以及手术方式等需要根据具体情况制订，以达到最佳疗效。单纯生殖细胞瘤仅通过放疗就可以达到临床、影像学上的恢复，10年生存率达到90%以上[10]，而对于预后中、差的NGGCTs[11]，其对放疗的敏感性远不如单纯生殖细胞瘤，需要结合化疗或手术。同时也需要考虑放疗可能引起的内分泌疾病、继发恶性肿瘤与神经认知损伤等副作用，手术全切要面临操作的高难度和随之带来的转移、死亡风险等。
IGCTs临床中“诊断延迟”现象较多见，尤其对于以内分泌相关疾病作为起始症状的患者，超过半数的患者从出现症状到明确诊断需要6个月以上的时间[12-13]。误诊情况也时有发生，曾有多个病例报道生殖细胞瘤被误诊为淋巴细胞性垂体炎[14-15]。诊断延迟和误诊一方面会造成患者负担，增加了肿瘤发生远处播散的概率，另一方面提示临床上做到快速、准确的诊断尚存在困难。
2 目前临床上IGCTs的诊断依据
2.1 差异明显的临床表现
IGCTs的临床表现很大程度上受到肿瘤的位置、波及范围以及内分泌失调的类型等影响。
发生在鞍上区的IGCTs，其起始症状一般表现为下丘脑或垂体功能障碍，并且相关的前驱症状可能会存在数月甚至数年。大多数患者存在尿崩症的症状[16]，如多尿、烦渴，然后也会伴随着其他内分泌失调表现，比如生长缓慢、皮质功能减退、性早熟和甲状腺功能低下。乏力、睡眠习惯改变和学习成绩下滑是比较明显的症状。随着肿瘤向背侧生长，可能压迫视交叉，引起视力受损和视野狭窄。患者往往直到疾病进展才意识到这些症状。
松果体是神经内分泌系统的一部分，但发生在松果体区的IGCTs患者很少发生内分泌相关症状。不论肿瘤单发还是多发，这类患者的前驱症状往往比较短，表现为颅内压增高、复视和Parinaaud综合征（垂直凝视障碍、瞳孔不等大、眼球震颤）。随着肿瘤的进一步生长，中脑受压引起脑积水和中脑后部的功能失调。
2.2 影像学检查
当临床症状怀疑IGCTs，在无禁忌证情况下应行CT或MRI检查，其中强化MRI检查是目前临床常用的检查方法。在MRI中，IGCTs在T1序列上表现为等信号或低信号，在T2序列上表现为高信号。这些肿瘤通常表现为均匀的钆强化，存在囊肿时为不均匀强化[17]。松果体区肿瘤的MRI表现可能包含一些不均匀强化的肿块，包括偶发的瘤内囊肿和钙化。生殖细胞瘤可以直接渗透到周围的脑组织中，比如基底节，也可以播散到其他部位，要么沿着脑室播散到室管膜下，或者通过脑脊液远远地播散到蛛网膜下或脑室内，因此认为术前有必要进行全脊髓的MRI检查。
需要注意的是，不同组织学亚型的IGCTs在影像学上的特征相似，因此目前MRI无法对单纯生殖细胞瘤与NGGCTs进行可靠分辨。
2.3 血清和脑脊液肿瘤标志物的应用
IGCTs也可分为分泌型和非分泌型肿瘤：分泌型肿瘤通常定义为脑脊液甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）大于10 μg/L（或高于机构的正常范围）和/或脑脊液人促绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）水平大于50 U/L[18]。
AFP是一种转运糖蛋白，开始是由卵黄囊分泌，后来由胎儿肝脏分泌，在孕期达到15周，AFP血清值达到高峰，半衰期是5～7 d，高峰值逐步下降，直到出生后8个月达到正常，一般在正常胎儿出生12个月后以及成年人，其浓度就下降到10 ng/mL以下。AFP血清的升高也与肝脏损伤有关，因此在正确评估AFP的临床意义之前，应对患者的肝功以及可能影响肝功的用药史进行相应询问。HCG是一种糖蛋白激素，由妊娠期间的胎盘滋养层细胞分泌。HCG是一个二聚体，其中α亚基在其他诸如LH、FSH、TSH中也存在，而β亚基则是HCG特有的。
从HCG和AFP的来源可以看出，HCG主要存在于绒毛膜癌中，但也在含有滋养层细胞的单纯生殖细胞瘤中出现，而AFP则主要存在于在卵黄囊瘤中。两种肿瘤标志物的检测结果有助于确定IGCTs亚型。见表1。
肿瘤标志物（AFP、HCG）临床应用与诊断IGCTs时应注意，最好可以同时检测脑脊液和血清中肿瘤标志物的浓度[19]。并且，AFP、HCG在脑脊液中的浓度和敏感性一般高于血清，而脑室脑脊液中的浓度则低于腰椎脑脊液中的浓度。腰椎穿刺在可重复测量性上也要比脑室脑脊液更加可靠，因此在没有禁忌证的情况下，腰椎穿刺应作为临床诊断IGCTs的标准步骤。
2.4 手术活检
组织病理活检是肿瘤诊断的金标准，因此对于临床上疑似IGCTs的患者，除非手术带来的并发症远超过获益，都应进行手术活检。2013年第三届国际神经系统生殖细胞肿瘤研讨会认为，如果患者血清及脑脊液中肿瘤标志物阴性，那么有必要通过手术来确定该肿瘤的病理性质；但是如果肿瘤标志物高于正常值，并且与影像检查表现一致，那么可以无需进行手术活检，基于这个诊断展开治疗，并观察患者的治疗反应[2]。大会同时认为组织病理免疫组化的结果应包括以下：CD117/KIT（生殖细胞瘤）、POU5F1（OCT3/4）（生殖细胞瘤）、PLAP（生殖细胞瘤）、α-fetoprotein（卵黄囊瘤）、CD30（胚胎性癌）、HCG（绒毛膜癌或含滋养层细胞的生殖细胞瘤）[20]。
对于双灶或多灶生殖细胞瘤，一般认为只要血清和脑脊液的AFP正常，这类肿瘤多为单纯生殖細胞瘤，无需手术活检。
需要注意的是，即使通过手术方式取得肿瘤组织标本，往往因为组织标本较小，可能获得的只是混合肿瘤的小部分，而导致组织学分型不准确，因此当病理学诊断和脑脊液、血清肿瘤标志物的检测结果不一致时，治疗应该按照恶性程度最大的诊断进行选择。
3 新型肿瘤标志物miroRNA（miRNA）在IGCTs临床上的应用
肿瘤标志物AFP、HCG在IGCTs诊断中的敏感性和特异性有限，考虑到IGCTs临床表现、病理组织分类的复杂性以及手术活检的高风险，临床上往往出现诊断延迟和误诊的情况。Murray等[21]曾提到，理想的生殖细胞肿瘤标志物应满足：在体液中可以稳定存在；可将正常患者和非生殖细胞肿瘤患者能够明显区分；与患者年龄、肿瘤位置和肿瘤组织分型无明显相关性。miRNA有希望成为符合这些特性的新型肿瘤标志物。
miRNA一種含大约22个核苷酸的短链非编码RNA，它通过调控靶基因mRNA（信使RNA）转录后蛋白质的表达从而抑制基因表达[22]。研究证明，miRNA在常温保存和低温冻融中可以稳定存在[23-24]，并且在组织、血清、尿液、脑脊液等都可以检测到存在。在大量有关乳腺癌、膀胱癌、肾癌等多种恶性肿瘤与miRNA的研究中发现[25-26]，miRNA在不同组织的恶性肿瘤中存在特异性的异常表达，有希望成为临床肿瘤标志物[27]。
miRNA的异常表达也与生殖细胞肿瘤有关。Palmer等[28]在48例组织样本中发现，恶性生殖细胞瘤同对照组相比，miR-376、miR-371～373和miR-302簇等8个miRNA过度表达，这种上调的表达不受组织亚型、肿瘤部位（卵巢、睾丸、性腺外）和患者年龄的影响。并在进一步的研究中验证了这些miRNA在诊断恶性生殖细胞肿瘤中的潜在临床价值[29]。Murray等[30]在后续的研究中通过量化生殖细胞瘤患者血清和脑脊液中的miRNA，发现miRNA基因面板（miR-371a-3p、miR-372-3p、miR-373-3p、miR-367-3p）能够在诊断颅外恶性生殖细胞瘤中有高度的敏感性和特异性；能够对睾丸混合恶性生殖细胞肿瘤复发进行早期的检测；可以区分IGCTs和非生殖细胞性肿瘤。其他一些研究也验证了miRNA-371～373在生殖细胞瘤中的诊断作用[31]。目前的研究主要集中在睾丸生殖细胞瘤，虽然两者存在组织同源性，miRNA在IGCTs中的应用还需要进一步研究。
4 小结
综上所述，IGCTs目前在临床上结合临床表现、影像学特征、特异性的肿瘤标志物（HCG、AFP）以及手术活检组织病理学基本可以确诊，但由于肿瘤本身组织学比较复杂，原发部位特殊，目前的诊断仍需要多个学科共同努力才能确保诊断明确，而miRNA作为一种性质稳定、准确性及特异性更高的肿瘤标志物，在未来获得更多的研究证据和更低的技术成本后，将有希望应用于临床中。
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（收稿日期：2017-01-24 本文編辑：李亚聪）
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