第1篇：内分泌系统合理用药的临床思路
我院内分泌科的住院患者以糖尿病和甲状腺疾病患者居多，其中糖尿病患者多为中老年患者，且合并多种疾病，使用的治疗药物较多。治疗方茱的制定需要综合考虑患者的疾病特点和生理状况，以减少药物不良反应，达到药物治疗的有效性和安全性。本文通过对临床药师在内分泌科工作中提出的用药建议进行分析，探讨临床药师如何进行有效的药学干预，为临床药师在促进内分泌科合理用药方面提供工作思路。
1资料与方法
1.1资料来源收集我院临床药师在2015年对内分泌科用药干预记录，剔除信息不完整的记录。
1.2方法将用药干预记录按照干预的类别与涉及的药物种类，利用析。干预的类别包括药物选择、药物剂量、给药频次、给药时间、溶媒量、药物相互作用、重复用药、治疗不足、疗程等。
2结果
2.1基本情况2013-2015年我院临床药师对内分泌科临床合理用药干预记录共188条，剔除信息不完整的记录2条，纳入研究的记录186条。
2.2干预的类别统计临床药师干预的主要类别为治疗不足、药物选择、相互作用和药物剂量，这4项合计占71%。186例干预记录的接受率为82%，其中临床医师对重复用药、给药时间、给药频次、给药剂量的干预接受率较高，对药物相互作用及其他类接受率较低。临床干预的类别、构成比和不同类别的接受率。
2.3药师干预涉及的药物种类临床药师干预涉及的药物种类主要是心血管系统和内分泌系统药物，其所占比例分别为46.77%和18.28%，临床医师对大部分种类的干预接受率超过80%，对于抗感染药物和眼科治疗药物的接受率较低。临床药学干预涉及的药物种类及接受率统计。
3讨论
临床药师在医疗机构的工作形式多种多样，对促进合理用药发挥着重要的作用。尤其是临床药师深入临床一线，通过药物重整服务，可以减少临床用药差错，参与高危药物华法林的治疗监护，可以提高患者的抗凝治疗效果，对患者开展用药教育，可以促进患者的依从性，保证用药的安全性和有效性H。在2型糖尿病的管理中，临床药师的干预可以对患者的血糖、血压、血脂及体重等产生显着的改善作用。本研究统计结果显示，临床药师在参与内分泌科药物治疗中进行药学干预的类别较多，说明临床药师关注了药物治疗的主要监护内容。
3.1治疗不足在本研究中，治疗不足指患者有药物治疗的适应证，但是临床医师没有给予相应的治疗。该类药学干预的比例占总干预例数的，对干预的具体内容进一步分析发现，大部分该类干预内容与糖尿病患者综合治疗不全面有关。有报道，我国2型糖尿病的患者已经超过9200万人，在糖尿病患者中，心血管危险因素发生率高，但是控制率较低，在门诊就诊的2型糖尿病患者中，血糖、血脂和血压的综合控制率仅为。因此，对2型糖尿病患者应采用综合管理的策略，控制多重危险因素，以显着改善糖尿病患者心脑血管病变和死亡的风险。糖尿病是我院内分泌科收治的主要病种，临床药师积极筛查糖尿病患者的心血管危险因素，对是否达到综合治疗进行评估，发现治疗不充分时，积极与临床医师进行沟通，以更好地提高对患者的治疗效果。
病例1，65岁男性患者，患2型糖尿病合并高血压，查24h尿白蛋白为147mg，血管B超提示双侧颈动脉硬化伴斑块形成，心血管风险为高危，但是没有给予抗血小板治疗。药师对患者的病情评估后，认为患者心血管风险高危，且没有明显的出血风险，建议医师依据《2型糖尿病防治指南》加用小剂量的阿司匹林，进行心血管事件的一级预防。
病例2，78岁女性患者，诊断为2型糖尿病、糖尿病肾病、高血压和骨量减少，查24h尿白蛋白为，平时降压药的使用不规律。入院后血压为145/90mmHg，入院后没有给予降压药。微量白蛋白尿不仅是肾脏损害的早期标记，也是全身内皮细胞损害的标志，更是心血管事件的独立危险因素&]。合并高血压的糖尿病患者伴白蛋白尿时，蛋白尿的减少是治疗靶目标之因此，建议医师考虑给予加倍剂量的ACEI/ARB类药物，并加强血压的监测及血肌酐的随访。
3.2药物选择药物选择方面的干预占总干预例数的17.74%，位居第2。内分泌科医师对于本专科的用药相对熟悉，但是对于其他专科的药物知识相对不足，这正是临床药师可以发挥作用的介入点。临床药师应加强自身的学习，熟悉常见的合并疾病的主要治疗方案，主要药物的特点和监护要点。
病例3，患者入院诊断为糖尿病、高血压和肾功能不全，使用厄贝沙坦氢氯噻嗪片降压，查血肌酐为281pmol/L，药师计算其eGFR<30mL/min，此时氢氯噻嗪的利尿作用差08，并且严重的肾功能损害是厄贝沙坦氢氯噻嗪片的禁忌证。因此，建议医师将降压药调整为厄贝沙坦片，并关注血压变化，必要时加用呋塞米或氨氯地平等药物。
3.3药物相互作用药物相互作用的干预例数排名第3，由于内分泌科的患者多为中、老年人，合并的疾病较多，使用的药物品种较多，因此，发生药物相互作用的机会大大增加。药物相互作用涉及药物的吸收、代谢和排泄等多个方面，可以导致药物疗效降低或出现药物暴露量增加，使不良反应的风险上升。临床药师需要熟悉常用药物之间的相互作用，一旦发现应及时告知医师调整药物。
病例4，患者因尿路感染给予左氧氟沙星片治疗，同时因骨量减少给予碳酸钙込片补钙，给药时间相同。左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物与二价阳离子有螯合作用，碳酸钙込中的钙离子会影响左氧氟沙星的胃肠吸收，导致全身药物浓度显着低于预期浓度，影响临床疗效09。临床药师建议医师应将左氧氟沙星与碳酸钙込分开2h以上服用，可以采用早8点服用左氧氟沙星，临睡前服用碳酸钙込。
病例5，85岁女性患者，因“低钾血症、双下肢水肿待查”入院，入院后发现存在心律失常和肺部感染，分别给予胺碘酮注射液静脉泵入抗心律失常和莫西沙星注射液抗感染。莫西沙星能够延长—些患者心电图的QT间期，应避免用于QT间期延长的、无法纠正的低钾血症及接受la类（如普鲁卡因胺）或m类（如胺碘酮）抗心律失常药物治疗的患者。药师分析该患者有低钾血症同时使用胺碘酮，发生尖端扭转型室性心动过速的风险增加，因此，建议停用莫西沙星，改用其他有效的抗菌药物。
3.4药物剂量在药物剂量方面的干预占16%，出现药物剂量不适宜的原因主要是医师对部分其他专科的药物常规剂量不熟悉，对存在肾功能不全患者的药物剂量调整不了解，以及对治疗没有达标的患者没有及时调整剂量。这就要求临床药师对患者的用药和治疗达标情况进行评估，结合患者的肝肾功能、合并用药等因素，提出优化治疗的建议。医师对此项干预的接受率较高。
病例6，医师给84岁老年女性患者开立唑吡坦10mg睡前服用，改善入睡困难，但是对于高龄患者，唑吡坦的初始剂量应为常规剂量的一半。
病例7，2型糖尿病患者平时使用基础胰岛素和西格列汀片，每日100mg控制血糖，入院后，查血肌酐为181^mol/L。药师采用MDRD公式计算患者的eGFR为35mL/min，西格列汀在中、重度肾功能不全的患者中需要减量，因此，建议调整西格列汀的剂量为每日50mg。
病例8，78岁男性患者，诊断为2型糖尿病、慢性肾功能不全3期、冠心病、持续性房颤，平时每日口服华法林1.25mg抗凝，入院后查凝血常规，发现INR为0.95。患者有持续性房颤，评分为2分，血栓栓塞危险因素较高，应接受抗凝治疗M，INR值应保持在2.0~3.0之间，而患者的INR低于2.0，不能提供有效的抗凝。因此，建议增加华法林的每日剂量，并监测INR。
3.5给药频次给药频次的干预占10.75%，医师接受率为95%，出现该类问题的原因主要是医师对非专科用药的知识不熟悉，对药物给药频次不了解的情况下开具医嘱所导致。临床药师在医嘱审核后发现，及时告知医师进行修改。
病例9，患者因便秘给予舒秘胶囊2粒，每日3次口服。该药物的主要成分是芦荟，具有清热通便的作用，常用量为每晚2粒，因此，建议调整给药频次为每晚1次。
病例10，患者有糖尿病、冠心病、冠脉搭桥术后，使用扩冠药物-单硝酸异山梨酯缓释片40mg，每日2次口服。这样的用法可能发生硝酸酯的耐药，耐药一旦发生，不仅影响临床疗效，而且可能加重内皮功能损伤，对预后产生不利影响，因此，长期使用必须采用偏心给药方法避免耐药111。因此，建议医师将给药频次改为每日1次。
3.6其他类其他的干预类别有重复用药，这主要与医嘱开立的疏失有关，医师在口服药和注射剂转换或者同类药物之间调整时漏停药，导致同种药物的口服剂和注射剂或同类药物的重复用药。药师应关注部分药物的给药时间，如糖尿病患者合并抑郁症时使用的氟哌噻吨/美利曲辛，其给药时间为上午和中午，其中美利曲辛小剂量使用时有兴奋特性，睡前使用可能出现加重其睡眠障碍的不良反应。临床药师在对患者的病情评估中发现疑似的药物不良反应时，应向医师建议将怀疑药物减量或更换其他药物，避免进一步损害。
病例11，55岁男性患者，因血糖控制不佳入院，合并有双向情感障碍，服用碳酸锂片0.25g，每日2次，约3个月，入院前2个月血肌酐出现升高，入院后查血肌酐154pmol/L，患者诉1个月前出现嗜睡，2周前出现手足抖动、乏力症状，行走困难。药师发现患者的症状与碳酸锂的中毒症状极为符合，碳酸锂在体内不降解，绝大部分经肾排出，80%可由肾小管重吸收。患者出现肾功能不全，体内碳酸锂排泄减慢，可能是导致中毒的原因之一。因此，药师建议将碳酸锂的剂量减半后观察。医师接受建议，3d后患者的症状开始好转，7d后症状明显改善。
4结语
临床药师要成功地进行合理用药干预，需要加强药物临床使用的本领，掌握服务科室主要病种和常见合并症治疗药物的使用方法，熟悉其他专科常用药物的常规用法用量，学会对患者病情和疗效的评估方法，并充分考虑患者的特殊生理特点及合并用药，及时评价和发现用药中的不适宜现象，以充分的证据作为干预的基础，向临床提供有价值的药学干预意见，保证药物的疗效与安全。
作者：石卫峰，徐红冰，范国荣，刘皋林
第2篇：内分泌系统用药的阐述
1抗骨吸收药
骨质疏松症（Osteoporosis)是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易发生骨折。骨的强度和完整，取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收及来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重建之间的平衡。随着年龄老化或由于疾病原因，骨吸收超过了骨形成，出现骨量丢失。
近年来抗骨质疏松治疗药物的研究终点，己由当初的骨密度提高发展到如今的抗骨折率和降低再骨折的发生率，其部位包括脊柱、髋部和四肢。各种药物有其不同的临床疗效，对不同部位的骨骼亦有不同的作用。目前，骨质疏松症治疗药物主要是骨吸收抑制剂，通过减少破骨细胞的生成（如雌激素）或减少破骨细胞活性(如双膦酸盐）来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失。对快速骨量丢失的严重骨质疏松症患者可使用骨吸收抑制剂治疗。目前，尚缺乏刺激咸骨细胞活性的骨形成促进剂。对于出现缓慢骨量丢失的患者，应用此类药物有利于维护骨小梁结构的完整性。对骨形成促进剂的研究将会是未来骨质疏松症治疗的主要内容。
1.1骨吸收抑制剂目前认为激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等4类骨吸收抑制剂对预防和（或）治疗绝经后骨质疏松症有效。
激素替代疗法雌二醇：雌二醇(Oestrogen)是一种抗骨重吸收药物，可能是通过介导骨局部释放多种细胞因子和生长因子来发挥药效。激素替代疗法（HRT)适用于绝经妇女骨质疏松症的预防。HRT应用至今有70多年历史，己公认雌激素对骨具有保护作用。
选择性雌激素受体调节剂：雷洛昔芬（Raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM，它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。雷洛昔芬能够有效预防和治疗绝经后骨质疏松。雷洛昔芬治疗3年后(60mg/d)能使新椎骨骨折发生率下降55%。雷洛昔芬具有快速抗骨折效果，治疗12个月后，临床椎骨骨折发生率下降68%。选择性雌激素受体调节剂的药物开发刚起步。目前一种对骨组织及心血管有益而不刺激子宫内膜及乳腺，且不增加潮热症状的新型SERM正在研制之中。SERM对阴道萎缩引起的炎症均无防治作用.
双膦酸盐：近30来，双膦酸盐类（Bisphosphonates)己发展成为最有效的骨吸收抑制剂。双膦酸盐类是骨质疏松治疗药物中研究最全面、疗效最确切、应用面最广的品种。它不仅能显着降低过高的骨转换率，明显提高骨量，改善骨质量，还能有效降低包括脊柱椎体、髋部和四肢的骨折及再骨折的发生率，双膦酸盐可用于各种类型的骨质疏松治疗。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症(老龄和绝经后）、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等，还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外，双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。
(1)依替膦酸钠：第一个预防和治疗骨质疏松的双膦酸盐是依替膦酸钠（SodiumEtidronate)此药能有效降低绝经后妇女椎骨骨折危险。还没有证据表明依替膦酸钠对髋骨或非椎骨骨折有效。因为依替膦酸钠能够损伤骨矿化，所以每3个月需要停药1次。如果持续使用依替膦酸钠，会对骨矿化造成损伤，并发展为骨质软化症。和以后的双膦酸盐药物相比，依替膦酸钠的抑制骨重吸收的效果较弱。有证据表明，依替膦酸钠在预防骨折中的效果微弱（Ⅰ级)，所以此药是一种治疗骨质疏松的二线药物。（2)阿仑膦酸钠(SofiumAlendimiltte)：阿仑膦酸钠是一种被广泛应用的有效的骨质疏松症治疗药物，并能预防绝经后骨质丢失。阿仑膦酸钠具有快速抗骨折效果。对阿仑膦酸钠临床试验的Meta—分析表明，此药能够显着并且持续的降低骨质疏松绝经后妇女患者的椎骨和非椎骨骨折发生率。(3)利塞膦酸盐：利塞膦酸盐也是最近开发出来的更有潜力的选择性抑制骨再吸收双膦酸盐药物，能够预防椎骨和非椎骨骨折，只有在高剂量下才会有骨矿化抑制作用。在两个临床试验中，和安慰剂相比，利塞膦酸盐治疗12个月后，椎骨骨折发生率分别下降了61%和65%.此药具有快速抗骨折效果。(4)帕米膦酸二钠(SodiumPamidronate)帕米膦酸二钠由瑞士的诺华公司开发，1987年在阿根廷首次上市，商品名为1991年美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤高血钙、佩吉特骨病、多发性骨髓病和恶性肿瘤骨转移，是目前唯一能修复骨转移病灶的药物。帕米膦酸二钠对磷酸钙有很强的亲和性，能抑制人体异常钙化和过量骨吸收，减轻骨痛，降低血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸的浓度。帕米膦酸二钠抑制吸收作用明显强于第一代非氨基取代双膦酸类，该药比氯屈膦酸二钠（骨膦）强10倍，比依屈膦酸二钠强100倍，在对骨质生长的矿质化无明显不良影响的剂量下本品有很强的抑制骨质再吸收的作用。与第1代相比，帕米膦酸二钠的最大优点是作用更为持久和抑制新骨形成的作用极低。
降钙素：内啡肽水平，降钙素还能阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼痛介质前列腺素的合成。但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时加以注意。降钙素的作用环节是缓解骨质疏松骨痛，改善骨骼质量，有效降低脊柱椎体骨折的发生。降钙素治疗骨质疏松疼痛的作用是所有抗骨质疏松药物中最强的，目前的研究认为，降钙素是新鲜的骨质疏松骨折治疗的重要选择，该类制剂可作为高转换型骨质疏松症患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时）的首选治疗药物。
1.2骨形成促进剂
1.2.1氟制剂：这是一种有效的促成骨细胞分裂剂，能显着增加骨量，但不能减少椎体骨折的发生率。
1.2.2钙制剂、维生素D及其衍生物：钙具有微弱的抗骨重吸收作用，给药后能够缓解钙的负平衡，因此能够减少骨重吸收，这种效果在年老患者中更明显一些。维生素D的缺乏是骨质疏松发生的重要原因之一，活性维生素D3在骨吸收和骨形成的代谢过程中起着双向作用，它在治疗骨质疏松时则以促进骨形成、增强肌力为主要表现，虽然提高骨量并不十分明显，但在改善骨质量、缓解神经肌肉疼痛、降低脊柱骨折发生方面有显着效果。临床应用活性维生素D3治疗骨质疏松较为普遍，实践证明活性维生素D3不仅能单独应用，也可与多种其他抗骨质疏松药物联合应用，且疗效显着。原发性骨质疏松症患者(包括绝经后和老年性骨质疏松症)都存在维生素D的生成和代谢障碍，导致活性维生素D的减少。近期，体外试验发现维生素D有促进咸骨前体细胞分化成熟的作用，促使成骨细胞产生骨钙蛋白，增强碱性磷酸酶活性，促进胶原生成和胰岛素样生长因子等作用。骨化三醇(Calcitriol)的主要作用是促进胃肠对钙的吸收，因此间接的减少了骨的重吸收。骨化三醇还具有促进骨形成的作用，但是更高剂量的骨化三醇会促进骨的重吸收。目前，欧美对此类药物防治骨质疏松症的有效性和安全性尚存在争议。亚洲地区钙摄入量较低，维生素D基因型频率与西方白人存在显着差异（亚洲地区BB基因型少)，活性维生素D对骨质疏松症的防治作用可能有其重要意义.
2雌激素替代治疗的利弊
绝经后妇女使用雌激素替代治疗（ERT)始于19世纪末，近60年该疗法才被广泛应用于临床。随着人类寿命逐渐延长，绝经后妇女人数也逐渐增多，使用HRT的妇女也越来越多.因此，该治疗措施的安全性也倍受关注。在HRT发展过程中，有几个重要的发现。20世纪80年代和90年代的研究发现，其对心血管和骨骼有益；1997年研究证实，HRT有增加乳腺癌发生的危险性；1998年HERS研究（首次证实，HRT缺乏对心脏疾患的保护作用；2002年中期，关于妇女健康启动研究首次进行的大样本、安慰剂对照随机分组研究进一步引起人们对长期HRT安全性的关注。因此，应用HRT的利弊是一度成为热点问题^与骨质疏松绝经后雌激素减少所致骨质疏松的特点为低骨量和骨组织结构破坏，导致骨脆性和骨折危险性增加。常见的骨折部位为椎骨、碗骨和腕骨。亚洲各地区因骨质疏松所致的骨折发生率在逐年增加。而不论是单独雌激素治疗，还是雌、孕激素联合治疗均可以有效保持骨量，对骨组织产生有益的保护作用。
这种作用的强弱与开始应用激素治疗的时间显着相关。有报道称，卵巢切除后立即给予雌激素治疗可以使骨量维持在手术前水平；如果于绝经后4到6年开始HRT治疗则骨量仅能维持在初始治疗水平而不能恢复至绝经前水平。
与乳腺癌使用HRT是否会增加乳腺癌的发生是人们最为关心的话题。以往的流行病学调查均未得出明确结果。近年的研究结果显示，雌孕激素联合治疗可以显着增加乳腺癌发生的危险性，但危险系数均小于1.5，而单独应用雌激素则不会增加这种危险性。几个随机试验研究长期HRT的安全性，其中最大的一个随机试验是WHI.W^HI研究随机分2组：雌孕激素联合治疗组和雌激素单独治疗组。由于超过了预先规定的乳腺癌发生危险性闭值，所以雌孕激素联合治疗组己被提前终止试验，而在2004年2月份雌激素治疗试验组也被提前1年终止，该试验组中期资料研究显示长达7年的雌激素单独治疗不会增加患乳腺癌的危险性。比较现有己发生乳腺癌的资料可发现，应用ERT的妇女患乳腺癌后死亡的危险性降低，说明应用激素组和未用激素组乳腺肿瘤的性质不同。11项来自关于乳腺癌死亡率的病例对照研究和队列研究表明，HRT可降低乳腺癌死亡率，其中4项研究结果提示激素具有显着保护作用.
有研究报道不论单用雌激素，还是与孕激素合用，不论是序贯应用，还是连续应用，发生浸润性乳腺癌危险性均增加。若将乳腺癌分为小叶癌和非小叶癌，则发现HRT与乳腺小叶癌关系密切，长期应用HRT其危险性增加约3倍，近期联合应用者危险性增加近4倍。Beral等分析了来自4个随机试验结果。
共20000例妇女，平均观察49年，其中3项试验研究雌孕激素治疗，另1项研究雌激素治疗。结果显示，HRT可显着增加静脉血栓形成、中风和乳腺癌的危险性，相对危险性（分别为216，1.27和1.27）；显着降低股骨颈骨折和结肠直肠癌危险性，而对子宫内膜癌和心血管无显着影响。这一结论在增加静脉血栓形成、中风和乳腺癌的危险性及骨保护作用和降低大肠癌危险性方面大致与以前的观察性研究结果相同，且进一步明确了在开始HRT早期静脉血栓形成的危险性最大，而发生乳腺癌危险性随着应用时间的延长而增加。HRT是否对心血管系统有保护作用研究结果不一。
与心血管系统多年来，绝经后ERT—直被认为对心血管系统有保护作用，可大幅度降低发生冠心病的危险性。动物实验研究结果也在分子、细胞和血管水平证实了雌激素对心血管的有益作用。
有研究证实，绝经后妇女应用雌激素，可通过改善内皮功能使血管扩张而增加血流量。最近的研究结果提示，HRT对心脏无保护作用，一些结果则表明弊大于利PAN—A0HERS研究评估ERT对冠心病二级预防效果，对患有冠状动脉疾患的妇女平均随访41年后发现安慰剂组和ERT组无明显差异，但在随后继续观察过程中发现冠状动脉事件危险性随ERT时间增加而呈降低趋势。因此得出结论，此阶段ERT抗动脉粥样硬化作用强于早期促血栓形成作用。HERS研究使医务工作者得出结论：对患有冠状动脉疾患妇女不要启动ERT，因为治疗早期可增加冠状动脉性心脏病(coionaiyheartdisease，CHD)发生的危险性；对己用ERT数年的妇女则不要停用。WHI以27348例没有冠心病和癌症病史绝经后妇女为研究对象，其中16608例具有完整子宫者随机接受安慰剂或雌孕激素联合治疗；没有子宫者随机接受安慰剂或雌激素治疗。结果在研究早期大多数50至79岁健康妇女应用雌孕激素联合替代治疗不仅对心脏无保护作用，而且会轻度增加冠脉事件危险性，如轻度增加心肌梗死危险性，但不增加冠状动脉重塑、心绞痛或充血性心力衰竭的危险性。治疗组发生冠心病的相对风险增加了29%。随着时间延长，雌孕激素治疗有降低冠心病危险性的趋势且差别有统计学意义。5年试验的结果为，总的冠心病危险系数（大于1(这种危险性的增加主要发生在应用激素后第1年)且治疗组脱落人数在随访过程中不断增加，所以需要谨慎解释这个结果且不能盲目乐观。因为该研究存在几点局限：脱落率太高导致的信息丢失；各亚组试验人数过少限制了组间变量相互作用的研究；根据一种制剂或一种给药方式得出的结论是否也能用于其他制剂或其他给药方式尚无定论。1WHI研究得出结论健康绝经妇女应用雌孕激素治疗对于冠心病危险性无益。由于长达52年治疗结果表明（在52年终止研究，否则风险就有可能超出预计范围)，危险性超过给患者带来的好处，所以这种治疗不能作为心血管疾病的一级预防。这一观点与一些ERT指南意见一致^与静脉血栓形成不论是以往的观察性研究，还是最近几年进行的大样本随机对照研究均证实，应用雌激素可增加静脉血栓形成。静脉血栓形成与动脉血栓形成发生机制不同，前者主要与静脉血流状态、局部或全身血液高凝状态有关，而后者主要与血管内皮损伤，血小板附着、聚集和粥样斑块形成有关。研究表明，雌激素可以提高多种凝血因子如因子V!1、X、XU、VU1的活性且影响抗凝系统，如降低抗凝酶M、蛋白C蛋白S和组织因子途径抑制剂网。此外，应用雌激素是否发生静脉血栓形成还与遗传、剂量和患者年龄有关。所以，雌激素剂量与静脉血栓有无关系尚无定论。
与健康生活绝经后75%~80%的妇女会由于雌激素缺乏而产生种种不适。许多妇女在40多岁即会有围绝经期症状，如面红、情绪波动、易怒和阴道发干等。以往的许多研究己经证实，HRT可有效缓解上述不适，改善生活质量。近期大量研究结果使越来越多的人重新考虑使用HRT的利弊^W^HO有关改善生活质量的研究表明，雌、孕激素联合治疗在统计学上可以显着改善睡眠、躯体功能和身体疼痛，但无确切的临床价值。该疗法对人体活力、社会功能、精神健康、抑郁症状改善和性生活满意度均无显着影响，且与绝经年龄长短无关。与所有药物治疗一样，HRT同样也存在一定风险。因此，医生必须遵守以下原则：(1)若雌孕激素能够缓解更年期症状，如面部潮红、出汗、心理压抑和阴道发干等症状，使用时间不超过5年者可继续使用.(2)子宫切除后可仅用ERT(3)使用雌、孕激素超过5年者应与医生商议是否继续治疗。总之，HRT的应用要个体化，尊重患者的意愿，医生要清楚地了解HRT的风险。
3甲状腺功能亢进的药物治疗
甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)是多种原因引起过量的甲状腺激素作用于全身组织所致的综合征。主要包括有：甲状腺性甲亢、垂体性甲亢、新生儿甲亢、医源性甲亢及卵巢肿瘤等类型，其中最常见的是格雷夫斯病（毒性弥漫性甲状腺肿，Graves’病）格雷夫斯病与慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本病）和原发性甲状腺功能减退（原发性甲减，又称黏液性水肿）一样，均属自身免疫性甲状腺疾病（AITD)有明显的遗传倾向.目前己知格雷夫斯病是由促甲状腺激素受体刺激抗体（TSAb)，又名刺激甲状腺免疫球蛋白（TSI)，直接诱发的免疫紊乱所致，而促甲状腺素受体抑制抗体（，TBAb)则是引起桥本甲状腺炎和原发性甲减的病因，但确切的机制仍不十分清楚，包括一些诱发的因素也与发病相关。因此，治疗方法主要是针对甲状腺本身而不是直接针对免疫紊乱的病因治疗。半个多世纪以来，甲亢的治疗方法没有太多的改变，仍是针对甲状腺本身的抑制（即抗甲状腺药物）、破坏（同位素碘)和去除（手术治疗)，而这3种治疗手段能有效控制病情。
3.1丙硫氧嘧β定(propylthiouracil，PTU)
丙硫氧嘧啶为硫脲类抗甲状腺药。口服吸收快，生物利用度50%~80%，血浆药物浓度达峰时间为1h达峰值，分布于全身各组织，主要在甲状腺聚集，血浆半衰期为1~2h。丙硫氧嘧啶在肝中代谢，与葡萄糖醛酸结合，但由于其主要在甲状腺发生作用，药物作用时间相对持续较长。其主要药理作用为：1)抑制过氧化物酶，从而使进入甲状腺的碘无法活化，不能碘化酪氨酸，更不能使碘化酪氨酸偶联形成甲状腺激素，阻断了甲状腺激素的合成。由于其对己合成的激素不起作用，因而临床疗效要在服药至少2周~4周才能见效。有时需要3个月的时间，此前服过碘剂或含碘较多的食品者见效更慢。甲状腺肿大程度越大，由于贮存激素较多见效更慢。（2)丙硫氧嘧啶抑制5^脱碘酶活性，阻断外周组织T4转换成T3在严重甲状腺功能亢进或甲状腺危象时减少生物活性更强的T3的生成，有利于减轻病情。（3）丙硫氧嘧啶能抑制甲状腺自身抗体形成，促使TSH受体抗体从血中消失，有利于甲状腺功能亢进症缓解。不良反应及注意事项：（1)白细胞减少及粒细胞缺乏，多发生在治疗开始的几个月，特别是前2个月内^没有先趋症状，突然起病，应每1周~2周检查血象，如有发烧咽痛亦应检查血象。（2)肝功能损害，ALT升高，胆汁淤积性黄疸，偶可引起肝坏死。（3)皮疹：皮肤瘙痒、斑丘疹、红斑、荨麻疹，一般较轻，用抗过敏药常可继续服用，少数较重需停药。本药与甲巯咪唑间有无交叉过敏反应尚不确定，停药皮疹消退后可小心试用另一种药物。有的病人用很小剂量可逐渐脱敏。极少数也有发生剥脱性皮炎。（4)多血管炎：类狼疮样综合征。长期服PTU引起发烧、关节痛、肌痛、肺肾小血管炎、咳嗽痰中带血、血尿或镜下血尿。抗核抗体阳性，血清抗中性粒细胞胞浆抗体阳性具有诊断意义，应定期复查。也应经常检查尿常规，一旦有尿蛋白和血尿出现，即应排除本病。（5)恶心、呕吐、发烧常是暂时的。（6)PTU可经乳汁排泌，哺乳期慎用。（7)与磺胺、对氨水杨酸、保泰松、巴比妥类、磺脲类药物和酚妥拉明并用可加强对甲状腺功能的抑制。
3.2甲巯咪唑和他巴唑他巴唑属咪唑类，其抗甲状腺作用与丙硫氧嘧啶很相似.其10mg剂量的药理作用约相当于丙硫氧嘧啶100mg两者的差别表现在下面几点：（1)他巴唑阻断甲状腺激素合成作用略强于丙硫氧嘧啶，作用时间也较长，由于其血浆半衰期较长，为3h~6^有研究1d总量分次服和1次顿服效果相同。也有报告每日15mg和每日30mg效果也相同。（2)他巴唑不阻断5^脱碘酶活性，不能阻断外周组织T4转换成T3，甲状腺危象时不是首选的抗甲状腺药。（3)他巴唑比丙硫氧嘧啶更易通过胎盘和乳汁，最近报告甲巯咪唑用于孕妇也是安全的，但孕妇仍不首选。（4)他巴唑较少发生多血管炎^(5)他巴唑引起粒细胞缺乏与剂量有依赖关系。（6)他巴唑还可引起胰岛素自身免疫综合征，自发产生胰岛素抗体，多在他巴唑治疗2~3个月后发生.因此，血清中免疫反应胰岛素和C肽明显增高，胰岛素与其抗体分离时引起低血糖，严重者需用糖皮质激素治疗。经过一段时间可自发缓解。
4胰岛素增敏剂
糖尿病己成为世界各国的主要卫生保健问题。截止上世纪90年代，口服降糖药只有磺脲（SU)类和双胍（BG)类.最近几年，a-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类OZDs)和速效促胰岛素分泌药等新型降血糖药相继开发上市。加之具有胰岛素抵抗改善作用的第3代SU类药物上市以及对BG类药物的重新评估，2型糖尿病的药物治疗领域变得更加广阔了，而胰岛素增敏剂己经成为2型糖尿病治疗药物研究开发的一个热点.
4.1胰岛素增敏剂的临床应用
4.1.1曲格列酮(Troglitazone，Rezulin)：是世界上首个用于治疗2型糖尿病的胰岛素增敏剂，该药是由日本三共制药公司研制开发的噻唑烷二酮(EFG)类化合物，1996年获FDA批准，由三共和葛兰素威康公司在日本、美国和英国上市。该药能明显增加胰岛素受体数量，增强外周组织对葡萄糖的摄取，使血浆胰岛素水平下降，但不会增加体重，有利于血浆胆固醇和甘油三酷趋于正常水平。但是在临床中发现，该药物有肝脏毒性并有死亡病例的报道，因此在2000年己停止销售。
4.1.2罗格列酮（Rotiglitazone，Avandia)：是由公司研制开发，1999年5月被FDA批准上市。临床研究表明，罗格列酮每日4mg或8mg口服，可使2型糖尿病患者空腹、餐后的血糖及HbAlc均下降，维持降糖效果可达30个月以上。在糖尿病发病早期应用罗格列酮有利于保护卩细胞功能。罗格列酮和他汀类药物联用可以治疗糖尿病血脂异常症，可以使HDL胆固醇上升，甘油三酷保持不变，FFA显着下降，LDL显着下降。罗格列酮还可以减少偏位二甲基精氨酸一laiginene，ADMA)，降低心血管疾病危险性。即使对具IR的非糖尿病病人，罗格列酮在提高对胰岛素敏感性的同时具有对血管内皮的保护作用。最近的研究表明，罗格列酮对由糖尿病引起的银屑病也有疗效，这一新的适应证正在111期临床评价中。
4.1.3卩比格列酮（Roglitazone，Actos)是由曰本武田公司研制开发，1997年7月FDA批准上市.药效学试验表明，本品具有降低血糖和脂质作用，对肝脏和外周组织胰岛素抵抗有改善作用。临床试验表明，本品有降血糖、降血脂和降血胰岛素作用以及胰岛素抵抗改善作用，与作用机制不同的其他糖尿病治疗药物及胰岛素制剂并用后均见协同作用，能够增强对血糖的控制或降低胰岛素的用量。有专家认为，本品是所有治疗2型糖尿病药物中最安全的药物之一。它具有每天仅需给药1次，不需要与食物同服，具有良好的脂溶性等三大优势。本品的主要副作用是浮肿，停用后或使用利尿剂，此症状逐渐消退。单用本品未发现低血糖现象。
胰岛素增敏剂是一类结构全新的2型糖尿病治疗药物.最早开发的环格列酮和恩格列酮由于疗效低、副反应大等原因己被淘汰，曲格列酮也因较严重的肝脏毒性，在上市不久即退出市场。目前在临床上使用的吡格列酮和罗格列酮，由于它们对1型糖尿病人的胰岛素抵抗改善明显，市场前景十分广阔。
这类药物的作用机制一般认为是激活过氧化物酶增殖活化受体，化学结构中都含有噻唑烷二酮环，原以为这是必不可少的药效基团，但是进一步的研究发现它是可以替代的。目前关于受体激动剂的研究在化学结构方面己经从TZ仏类扩展到其他结构类型，己有许多生物活性很高的化合物处于不同的临床阶段。比如：KRP—297、Isaglitazmie、、TAK—559、MuragJitazai<BMS—298585)、T—131、等。
总之，糖尿病的药物治疗方面目前己取得较大进展，在未来研制方面有几大趋势，即寻找新的胰岛素增敏剂、胰岛13细胞功能的修复剂、内生糖抑制剂、更加符合生理的胰岛素补充、替代治疗及更加简便易行的胰岛素给药方式。这将更加有效地控制血糖，纠正代谢紊乱消除症状，防止和延缓糖尿病急慢性并发症的发生发展，提高生活质量和延长糖尿病患者寿命。
作者：孙忠实整理（国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京市100050)
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