第1篇：关于治疗癫痫药物的分析阐述
抗癫痫新药包括：非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺、噻加宾等。自从左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯引入国内以来，给医生提供了治疗癫痫的更多的选择，疗效与传统抗癫痫药物不相上下，保证新抗癫痫药物的合理使用，有效控制癫痫发作非常必要。
长期以来，医生治疗癫痫主要采用经验疗法，缺乏严格的科学依据，疗效没有保障。治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)是抗癫痛药物合理应用的一种重要手段。了解个体的药代/药效学规律，找到最佳的个体化药物剂量和疗法。TDM加上密切的临床观察，是抗癫痫治疗成功的关键。抗癫痫药物的TDM已经有50多年的历史，但许多医生不了解TDM的临床价值，使癫痫控制不佳，药物毒性反应发生频率增加。为了更有效的控制癫痫发作，需要了解抗癫痫新药的TDM。
1TDM
TDM是通过测定体液中药物浓度，运用药物代谢动力学和临床药理学原理，借助计算机专业软件，拟合各种数学模型求出药代学参数；根据病人临床特点设计个体化给药方案（包括给药剂量、途径、间隔及疗程等），指导临床个体化药物治疗，使疗效最高而毒性作用最低，病人获最大收益冒最小风险。在治疗过程中，为了更有效的控制癫痫发作，了解TDM指征、抗癫痫新药的药代动力学（pharmacokinetics，PK)参数等相关知识很有必要。
1.1抗癫痫新药进行TDM指征：
1.1.1成人（1)药物相互作用，抗癫痫药物之间以及抗癫痫药物与其他药物，存在广泛的相互作用。这种相互作用影响血药浓度以及药物的疗效，可能增加药物不良反应；（2)具有剂量依赖性抗癫痫药物，需要在初始治疗时进行TDM；(3)对浓度依赖的抗癫痫药物毒性作用症状或者诊断不明确时，需要做TDM；(4)癫痫完全控制，剂量最优化，此时有必要做TDM，确定其最佳治疗药物浓度时，需要进行TDM；(5)癫痫未控制或怀疑有毒性反应时，需要做TDM；(6)难治性癫痫，需要联合用药，尤其是药物之间相互作用，需要做TDM；(7)同类药物的药物剂型改变：病人改变服药剂型或者服药方式时，需要做TDM；(8)因为药物或心理原因，为减少癫痫的复发，需要做TDM。
1.1.2特殊人群（1)儿童：抗癫痫药物的药代动力学受病人的年龄影响，尤其是婴儿和儿童，与成人相比，药物清除半衰期缩短，用药剂量增加；药物的参考浓度资料来源于成人，儿童资料少之又少，应监测血药浓度避免不良反应；控制不同类型的癫痫，所需的血药浓度不同，而儿童可能同时患有不同类型的癫痫；抗癫痫药物副作用对于儿童尚未成熟的神经系统有损害。因此对于儿童进行抗癫痫药物的TDM更加必要。(2)孕妇：对孕妇来说，母体的血药浓度，不仅影响妇女本身的治疗浓度和副反应，而且使胎儿暴露于药物作用之下。孕妇抗癫痫药物的药代动力学参数受体重、血液组成部分、血液动力学、激素水平、药物的分布和吸收的影响有明显的变化，因此对孕妇进行抗癫痫药物的TDM非常有必要。（3)老人：随着年纪的增加，体内药物的代谢、吸收、分布、排泄会发生改变，药代动力学参数也会发生改变，从而影响药物的血药浓度；老年人药物依从性不佳，漏服、加量等普遍存在；胃肠功能降低导致吸收不佳，肝肾功能降低导致分布利用与排泄存在问题。因此老年人更需要做TDM。（4)病理状态：某些疾病影响肝肾功能、胃肠功能、心功能而影响药物代谢，同时服用的药物可与抗癫痫药物产生相互作用，需要做TDM。
1.3抗癫痫药物TDM的采血时间
样本采集时血药浓度应处于稳态（在服药或者改变剂量后4~5个半衰期后）。各种参数见表1。对于半衰期较长的药物如苯巴比妥、唑尼沙胺和乙琥胺等，服药期间血药浓度的波动可忽略，样品可任意时间搜集。对于半衰期较短的药物（卡马西平、丙戊酸、加巴喷丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、普瑞巴林、硫加宾等），其血药浓度与样本采集时间有关，血药浓度达到稳态前采集血样，所得的血药浓度偏低。此时盲目增加剂量，会增加药物毒性反应。不恰当用药会增加病人不必要的癫痫发作。这些抗癫痫药物理想的取血时间是下次服药前立即采血（谷浓度），如果此种情况无法满足，比如门诊病人，应嘱咐病人尽量不要使采血时间在理想采血时间基础上再推后2~3h(半衰期小于8h的抗癫痫药物），同时病人要记得采血时间以及最后一次服药剂量。有时根据情况也可以采两个血样个是即时血，另外一个是谷浓度血样。如果病人超剂量服药，出现中毒症状时应及时监测浓度，应随时复查。
2常用的抗癫痫新药及其TDM
2.1左乙拉西坦（levetiracetam，LEV)
LEV在消化道快速完全吸收，食物会影响其吸收速度。为线性药代动力学，主要经肾脏排泄。肾功能决定其清除率，新生儿半衰期为16~18h，妊娠妇女其左乙拉西坦血浓度明显偏低。LEV活性代谢物不与血浆蛋白结合，与其他药物无相互作用，但是肝酶诱导剂可轻微降低其浓度。
左乙拉西坦的TDM必要性目前尚无定论，但对其进行TDM可加强病人的依从性，监测超量服用LEV的病人、新生儿以及肾脏疾病的患者的LEV血药浓度具有重要作用。多种监测LEV血药浓度的方法均已建立，例如高效液相色谱法（HPLC)以及液相串联导剂如卡马西平（CBZ)、苯妥英钠（PHT)可加速其代谢；肝酶抑制剂如丙戊酸钠（VPA)可减缓其代谢。联合用药注意从小剂量开始，缓慢加药，减少皮疹的发生率。奥卡西平可使拉莫三嗪代谢增加从而使其浓度降低。
LTG血药浓度>15mg/L时，毒性反应的几率会增加；治疗难治性癫痫时，有效血药浓度在3~14mg/L；5~13mg/L时，出现副反应缓慢；13~14mg/L时副反应发生几率剧增。TDM的应用可以指导医生调整用药剂量，减少不良反应，发挥药物最好效果。LTG可与多种药物发生相互作用，因此，需要对服用LTG的患者进行TDM。北京大学第一医院已经成功建立HPLC方法测定LTG的血液和睡液浓度，进行LTG单药以及LTG联合用药的LTG血药浓度监测，LTG联合用药必须进行TDM。
2.3托B比酯（topiramate，TPM)
TPM为广谱抗癫痫药，可治疗儿童多种类型癫痫：Lennox-Gastant综合征（Lennox-Gastantsyndrome，LGS)、婴儿痉挛症、青少年肌阵挛（juvenilemyoclonicepilepsy，JME)、部分性难治性癫痫。TPM联合其它药物可治疗2~12岁儿童和成人的部分性癫痫以及原发性全身强直-阵挛发作。TPM初始剂量为1.0mg^kg?d)，每天用药范围3~8mg^kg?d)。TPM的有效治疗浓度是5~20mg/L，大多数病人于此范围的低中浓度即可有效控制癫痫发作。目前国外常使用FPIA、GC、MS、NP3]等方法监测其血药浓度。
2.4奥卡西平（oxcarbazepine，OXC)
卡马西平类似物，其10单羟基代谢物通过阻滞钠通道发挥抗癫痫作用。在结构、疗效及副作用上类似于CBZ，但其药代动力学不同，没有酶自身诱导作用。0XC主要用于治疗部分性癫痫，可能促使或加重原发肌阵挛发作。0XC联合用药对治疗儿童部分性难治性癫痫有疗效。鉴于其治疗浓度和中毒浓度相差较小，以及药物之间的相互作用，需要对其进行TDM，儿科患者也有必要。国外目前可使用气相色谱法（GC)、HPLC8监测其血药浓度。
3其他抗癫痫新药及其TDM
3.1唑尼沙胺（zonisamide，ZNS)
对于儿童部分性以及全身性发作有广谱作用，尤其对于肌阵挛癫痫。通常起始剂量2~4mgKkg?d)，维持剂量4~8mg^kg?d)。治疗浓度为17~50网/mL。酶诱导性抗癫痫药物加速ZNS的代谢。常见的副反应包括嗜睡、食纳差、消瘦、头痛、瘙痒症、皮疹。为了合理控制抗癫痫和避免副反应，需要对ZNS进行TDM。可用HPLC法测其血药浓度。
3.2非尔氨酯(felbamate，FBM)
最初用于单药或联合治疗成人顽固性癫痫，联用可治疗儿童的LGS。试验证明FBM可作为辅助药物用于治疗婴儿痉挛症、儿童部分性癫痫、JME、儿童失神发作和Landau-Kleffner综合征3。初始剂量15mg/(kg?d)，分3~4次服用，最大剂量45mg/(kg?d)。儿童呙达90mgKkg?d)可完全控制发作。FBM可使其它抗癫痫药物血浆浓度增加20%~50%，如PHT、PB、VPA、CBZ40，11-环氧化物。常见的副反应有厌食、消瘦、失眠、步态不稳。FBM严重毒性有不可逆贫血和肝损害。鉴于其致命的副反应以及与药物相互作用，为了避免副反应和有效控制癫痫，需要对其进行TDM。可用HPLC法测其血药浓度。
3.3加巴喷丁（gabapentin，GBP)
GBP可作为复合用药治疗成人或大于12岁儿童的部分发作性癫痫。儿童患者推荐用药剂量为30~90mg/(kg?d)。建议初始剂量10mg/(kg?d)。GBP的吸收机制是肠道可饱和的转运机制，因此高剂量与高血浓度无相关性。副反应不严重，行为改变如易激惹或者亢奋最常见，其他还有体重增加、嗜睡、头晕、疲乏、共济失调。主要由肠道吸收，存在很多相互干扰和影响作用，由肾脏排泄，肾功能不好的病人尤需注意。因此，要对其进行TDM，可用气相色谱法测其血药浓度。
VGB治疗儿童部分性发作以及LGS有效，是治疗婴儿痉挛症，尤其是伴随结节性硬化的婴儿痉挛症的首选药物。可能加剧肌阵挛发作。儿童用药剂量范围50~150mgKkg?d)。不可逆的视野毁坏是最严重的副反应。服用VGB的儿科病人应该每3个月做一次眼科检查。
VGB可使PHT的血浆浓度降低20%，使PB血液浓度降低7%，CBZ的初始浓度大于9网/mL时，与VGB没有相互作用，当CBZ初始浓度小于9网/mL时，其血浓度与VGB血浓度呈负相关。鉴于其严重的副作用以及与药物的相互作用，应该对其进行TDM。可用气相色谱法测其血药浓度。
3.5噻加宾（tiagabine，TGB)
噻加宾是一种作用机制非常明确的抗癫痫药物。本品只选择性的增加位于GABA能突触的抑制性神经递质GABA的量。临床资料表明本品有效且耐受性良好。目前仅批准其作为局限性发作或无继发性全身性发作的辅助疗法用于青少年和成年人。本品对小发作和肌阵挛性发作可能无效。PHT、CBZ、PB可使其半衰期延长，肝功能不足可影响其清除。为了使其发挥最大的抗癫痫效应，减少其副作用，需要对其进行TDM。可用气相色谱法测其血药浓度。
4结语
治疗儿童癫痫，在药物的选择上应考虑各种因素，包括药物因素（疗效、副反应、药物代谢动力学、用药规范等）、癫痫类型、患者因素（遗传、性别、年龄、经济条件）、地域因素（药物可行性及花费）。对儿科病人来说年龄依赖性以及对未发育成熟器官的毒性、对行为和认知的影响、儿科的药物代谢动力学等这些特殊问题必须考虑。抗癫痫药物的选择要个体化。为了使抗癫痫效果达到最佳，使其副作用减至最低，进行TDM非常必要。建立可靠的血药浓度测定方法是TDM的关键。传统的抗癫痫药TDM方法学日趋成熟，而抗癫痫新药由于引入国内的时间较短，仪器设备条件有限，方法尚未完全建立，因此需要医务工作者的共同努力。
作者：王颖慧，王丽（北京大学第一医院，北京100034)
第2篇：应用抗癫痫药物的治疗方案研究
应用抗癫痫药物(aritiepilepticdrugs，AEDs)的理想目标是完全控制发作而没有不良反应，然而即使是使用最新的AEDs也有部分患者不能达到完全控制。造成这一情况的原因很多，如对发作类型的误诊而导致的选择药物不正确，药物代谢的个体差异，药物产生耐受，患者的依从性差，以及医生的药物调整不当等。治疗药物监测（therapeuticdrugmoni?toring，TDM)是通过测定血中药物浓度并利用药动学、药效学原理和公式，使给药方案个体化，能够增加AEDs的发作控制率并减少不良反应的发生。根据大量的回顾性和前瞻性研究，癫痫发作完全控制率由实施TDM前的39.2%提高到TDM后的78.9%，难治性癫痫完全控制率提高到了55.7%。
1旧AEDs的特点促成了TDM的使用
常用的旧AEDs的药动学的特点促使临床医生开始使用TDM。最常用的药物如苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、卡马西平和丙戊酸有增加药物毒性的一些药动学特点。例如，苯妥英的代谢过程是零级动力学；丙戊酸的蛋白结合过程是零级动力学；临床上经常遇到的药物与药物之间的相互作用；相对较窄的治疗指数等。于是，临床医生就利用TDM来测定AEDs的药动学参数，研宄药物之间的相互作用，确定有效浓度范围的上限，以及判断患者的依从性。在药效学方面，苯妥英、卡马西平和苯巴比妥可逆性地与受体结合，直接作用于离子通道，以及临床上起效的药物浓度低于EC>这样，临床医生就可以利用TDM来确定血药浓度与观察到的药效的直接关系，能逐步调节患者的药物剂量达到预期的血药浓度，于是就提高了发作控制率，并确立了有效浓度范围的下限。
2新AEDs在6种情况下需要进行TDM
1993年后，8种新AEDs在美国陆续被批准上市。新AEDs与旧AEDs存在许多的不同。这些不同影响到了TDM在新AEDs中的使用.新AEDs的作用机制是通过一种或多种途径发挥作用，而不仅仅直接作用于离子通道。这样，即新AEDs的药效强度在低浓度时就不能与血药浓度线性相关了.
新AEDs通常不影响其他AEDs的代谢（非氨酷除外)力。一些新AEDs(如拉莫三嗪、吡托酷、奥卡西平和唑尼沙胺）的代谢受能诱导肝药酶的AEDs的影响除了加巴喷丁的吸收过程外，所有新AEDs的药动学过程均是一级动力学。新AEDs的治疗指数通常较大，有效治疗浓度范围大多没有建立。
有人认为，上述不同之处使新AEDs没必要被进行血药浓度监测。但是，本研宄认为，这些不同之处促使临床医生有选择地、正确地使用TDM.下列6种情况是需要进行TDM的。
2.1建立有效浓度的底线与每日剂量相比，血药浓度和临床上观察到的AEDs的药效更相关\当患者达到了治疗的理想状态，即生活质量良好，没有发作，也没有不良反应，这时的血药谷浓度应被测得。如果患者以后突然出现发作或有毒性反应，再次测定那时的谷浓度，比较两者的差异有助于找出问题的原因。
2.2分析缺乏疗效的潜在原因
2.2.1“快代谢者’在大样本的人群中，服用某一AED固定剂量，得到的血药浓度的频数分布图是一钟形的曲线。大多数患者都在目标浓度范围中（均数±2个标准差）那些浓度小于此范围的患者就是“快代谢者”，需要更高的剂量来达到相同的血药浓度，以产生预期的疗效。“快代谢者”表现出常规剂量下缺乏疗效，也没有不良反应，规律服药却血药浓度较低。TDM能区分出“快代谢者”，并正确地调整到他们自己的代谢模式中来。没有TDM，往往需要好几个月来摸索正确的治疗方案，而这段时间患者就总是处于不能控制发作状态。
2.2.2不遵医嘱许多患者，尤其是慢性病需要长期服药患者，往往不能遵医嘱服药[11丨。如癫痫、高血压患者，由于没有疼痛刺激或其他不舒服的感觉，就容易忽视服药。这种不依从性会加重病情。不遵医嘱是导致AED治疗失败的最常见的原因之一[5LTDM能帮助分辨是否遵医嘱.血药浓度持续偏低或变化不定提示可能是“快代谢者’或不遵医嘱。严密监督下服药能区分这两种情况。不遵医嘱者在监督服药后，血药浓度上升很快，而“快代谢者”则没什么变化。
2.3分析中毒的潜在原因
2.3.1生理上的变化带来药物利用率的变化对于处在青春期的患儿来说，尤其需要TDM来监测由生理上的变化带来的AEDs药动学的变化。通常儿童的药物代谢较成人快，故达到同一血药浓度，每kg体重的剂量比成人大但进入青春期后，儿童的药物利用模式迅速向成人模式转变。男孩的青春期在10~15岁，女孩更早。因此，如果不能及时随着生理上的变化来调整患儿的治疗方案，就有可能使之过量而中毒。但患者步入老年时，正常的生理功能退化，如蛋白结合率下降，药物的代谢率下降等，因此就需要减少药物剂量。蛋白结合率的下降可使老年患者总的血药浓度在正常范围，但游离的药物浓度已超过了上限，这是应该特别引起注意的。老年患者的AED中毒常常表现为瞌睡和头昏.应用TDM能区分头昏的原因是药物中毒引起的还是器官功能退化引起的。
2.3.2“慢代谢者”如前所述，对于某一固定的常规剂量，大多数患者都在目标浓度范围中（均数±2个标准差）那些浓度大于此范围的患者就是“慢代谢者'他们需要更低的剂量来达到相同的血药浓度，以产生预期的疗效。“慢代谢者”表现出常规剂量下规律服药却血药浓度偏高，经常出现不良反应。TDM能区分出‘慢代谢者”，并正确地调整到他们自己的代谢模式中来。没有TDM，往往需要好几个月来摸索正确的治疗方案，而这段时间患者就总是处于出现不良反应的危险中。
2.3.3病理状态带来药物利用率的变化长期服用AEDs的患者得了急性病，而服用相应的药物，这些药物与AEDs就可能发生药物一药物的相互作用。急性或慢性尿毒症能显着减少主要通过肾脏排泄的药物的代谢；而肾功能衰竭能改变许多药物的蛋白结合率。如果两种情况都存在的话，血浆游离的药物浓度将会明显增高而产生中毒，但总的血药浓度却在正常范围。肝脏疾病会损害机体对药物的代谢能力而影响药物的浓度。大多数药物依靠肝脏的解毒功能，把原药转变成水溶性产物而易于从机体中排出。因此，原本应在肝脏中被代谢的药物没有被代谢而积累起来，使得原药浓度明显增高。
2.3.4药物一药物的相互作用在临床上往往需要多种药物来联合治疗难治性癫痫，联合的药物越多，出现不良反应的危险就越大。对于联合用药而出现不良反应的患者，TDM能帮助判断是哪种药物最可能出问题。
其次，许多旧AEDs都是肝药酶的诱导剂，如苯巴比妥、扑米酮、苯妥英、和卡马西平；而只有一种是抑制剂，即丙戊酸。新AEDs不会影响肝药酶，但与肝药酶诱导剂的旧AEDs联合使用时自身的代谢会明显加快，如拉莫三嗪、吡托酷、奥卡西平、唑尼沙胺。这些新AEDs主要是用于服用肝药酶诱导剂旧AED患者的添加治疗。因此，如果发作控制了而没有不良反应，这时撤掉原来肝药酶诱导剂旧AED，就会导致对肝药酶的去诱导。这一撤药过程通常持续3~6周，结果新AED血药浓度在不知不觉中增加，中毒症状也会缓慢出现。在撤药之前和3~6周后对剩下的AED测定血药浓度，能及时发现变化避免中毒。
2.4中途失效的潜在原因TDM能帮助临床医生分析突然出现的发作的原因：是由于AED的药动学的改变，或生理上的变化，或出现病理情况，或药物剂型的改变，还是药物一药物的相互作用引起的.
2.4.1生理上的变化带来药物利用率的变化对于所有的AEDs临床上有效的血药浓度范围在不同的年龄段保持恒定。但是，达到有效浓度范围所需要的每kg体重剂量在不同年龄段差异较大。在新生儿、婴儿、儿童患者的突然发作可能是由于年龄依赖性的吸收、分布容积和代谢方面的药动学的变化而导致AED的血药浓度降低引起的，尽管这些药动学的变化在总体上被证实了，但是具体每个患儿的变化幅度有多大，很难根据经验来调整剂量来适应这种变化。这时，就需要TDM来帮助判断是否由于AED血药浓度的降低导致突然发作。
怀孕期间AED的蛋白结合率、分布容积、代谢率、清除率会发生变化，使血药浓度出现明显降低，以致发作频率增加。因此，在怀孕开始时就使用TDM来进行适当的剂量调整以保持血药浓度在有效范围，能够明显减少发作频率，而减少对胎儿的潜在危险。
2.4.2病理状态带来药物利用率的变化长期药物治疗的患者得了急性病，需要服药其他的药物。急性病本身就能改变药物利用率，而使血药浓度降低以致出现突然发作。服用的其他药物可能对肝药酶有诱导作用，降低AED的血药浓度而出现突然发作。TDM能够帮助判断AED血药浓度的降低是由于急性病还是由于其治疗而引起的。
2.4.3剂型的改变同一种AED的不同剂型可能会有不同的药动学参数，包括生物利用度和峰浓度的变化。患者由静脉用药改为口服剂型或由一个厂家的药物改为另一个厂家的药物，如果药动学的改变超过了患者的承受能力，就会出现突然发作。TDM能证实原来剂型的有效血药浓度。当剂型改变后，TDM就能证明突然发作是由于血药浓度的改变引起的。
2.4.4药物一药物的相互作用丙戊酸是肝药酶的抑制剂，可以明显影响拉莫三嗪的药代动力学参数。与拉莫三嗪单药治疗比较，丙戊酸与拉莫三嗪联合治疗会显着提高拉莫三嗪的血药浓度。在丙戊酸和拉莫三嗪联合治疗的患者中，撤掉丙戊酸会导致肝药酶的去抑制，而使拉莫三嗪血药浓度降低，以致出现突然发作。TDM能监测出这种情况，帮助医生调整拉莫三嗪的剂量以恢复对发作的控制能力。
2.5判断是否还有剂量调整的空间还是换药但患者被加量到推荐剂量的上限却还没有疗效时，测定血药浓度能帮助决定下一步怎么办。如果血药浓度己经到了有效浓度的上限，那么最好是换药；如果还没到上限，甚至未到下限，并排除了无依从性的可能，这时医生就有空间去增加剂量以达到满意疗效。
2.6使能预测到的问题最小化由于苯妥英的治疗指数较小，有药物之间相互作用，代谢过程是饱和动力学，这3个因素使苯妥英易发生中毒，因此TDM就显得很有用^TDM能帮助判断患者的血药浓度是否正接近苯妥英剂量一浓度曲线的陡峭部分。这种做法有预防中毒的作用。
第2个例子是关于丙戊酸，因为它的蛋白结合过程是零级动力学。丙戊酸的血药浓度到了75mg°L1时，游离药物部分占7%~9%。但是，游离部分所占的百分比会随着血药浓度的增加而增加（100mg。L1时为15%，125mg。L1时为22%，150mgl1时为30%)随着游离药物的增加，出现不良反应的危险就大大增加。因此，利用TDM，可以了解到血药浓度是否接近丙戊酸蛋白结合曲线的陡峭部分，而避免发生中毒。
3结论
TDM对AEDs的意义仍然随着对AED的药动学和药效学特点的深入了解而不断进展的。TDM仍是临床上治疗癫痫的有用工具。它需要有选择地和适当地被使用，以使疗效最大而不良反应最小，进而提高患者的生活质量。
作者：何大可\王丽\王寅初2(1.北京大学第一医院，北京大学治疗药物监测和临床毒理中心，北京100034；2.温州医学院附属二院，浙江温州325000)
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