【摘要】 在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，hdacs)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。本文从组蛋白去乙酰化酶hdacs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对hdacs做一综述。
【关键词】 组蛋白去乙酰化酶(hdacs);肿瘤;表观遗传学
abstract:the modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development of tumors in the epigenetic study of tumors. the disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. histone deacetylases (hdacs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. they are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. the structure classification of hdacs and the relationship between the hdacs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.
key words: histone feacetylases (hdacs); tumor; epigenetics
肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。随着生命科学的迅速发展和有关肿瘤致病机制和发病机制的分子生物学研究的深入开展，分子生物学因素在肿瘤发生中的突出作用被逐步揭示，影响细胞生长、增殖的基因和参与细胞生长增殖调控的各种因子的失活成为肿瘤发生的关键诱因。随着生命科学的深入发展，对肿瘤的致病和发病机制的分子生物学研究为开发低毒高效针对特异性分子靶标的抗肿瘤药物提供了基础[1]。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，hdacs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一，其催化组蛋白的去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关，牵涉到促基因沉默的诸多过程，是抗肿瘤药物设计中的热门靶标[2]。本文就hdacs的表观遗传学作用、分类及结构、与肿瘤发生发展的关系作一综述，以期为后续抗肿瘤研究提供新的思路。
1hdacs的表观遗传学作用
表观遗传学(epigenetics)是不涉及dna序列改变的可遗传的基因表达变化研究[3]，在其诸多形式中，组蛋白的共价修饰占有重要地位，其与基因的表达调控密切关联，包括磷酸化、乙酰化、甲基化修饰等。组蛋白乙酰化及去乙酰化修饰是最重要的方式，是基因表达调控最主要的驱动力[4]，此可逆的动态修饰由组蛋白乙酰基转移酶(hat)和hdacs共同催化，共同控制染色质各区域核心组蛋白的乙酰化程度。组蛋白的乙酰化程度与转录活性密切相关：转录活动区域核心组蛋白的乙酰化密度高，而不活动区域乙酰化密度低[5]。hat促使染色体的解聚，激活转录;而hdacs则封闭dna，进而抑制转录过程。在正常生理状态下，hat与hdacs对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下，hdacs的活性明显增强，使得原有的基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变[6]。hdacs成为表观遗传学中抗肿瘤药物设计的重要和潜力靶点。
2 hdacs分类及结构特点
2.1分类
基于酵母种系发育中的不同hdacs的结构同源性分析[7]，真核生物hdacs被分成4类：ⅰ类hdacs与酵母rpd3具有同源性，包括hdac1、hdac2、hdac3、hdac8;ⅱ类hdacs与酵母hda1具有同源性，包括hdac4、hdac5、hdac6、hdac7、hdac9和hdac10，其根据催化区域的不同又可分为2类：ⅱa类具有一段催化区域，包括hdac4、hdac5、hdac7和hdac9，ⅱb类具有两段催化区域，主要包括hdac6和hdac10;ⅲ类hdacs即沉默信息调节因子2(silent information regulator2，sir2)-相关酶类[8] (sir2-related enzymes，sirtuins)，其是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，nad+)依赖的组蛋白去乙酰化酶类;ⅳ类hdacs主要是hdac11，其与ⅰ、ⅱ类hdacs差异较大而被独立划归一类。hdacs家族各成员主要定位于细胞核与细胞质中，另有少部分定位于胞质细胞器如线粒体中(主要是ⅲ类hdacs中的sirt3、sirt4与sirt5)，hdacs发挥催化作用的目标蛋白种类繁多，常见如抑癌蛋白p53、热休克蛋白hsp70、smads蛋白家族等，hdacs正是通过与催化多种生理过程中的关键蛋白而在调控肿瘤进程中发挥重要作用。
2.2结构特点
2.2.1ⅰ类hdacsⅰ类hdacs中的hdac1已被研究证实，其磷酸化可以促进酶本身的催化活性及催化复合物形成，磷酸化发生于hdac1中421位丝氨酸位点ser421与423位丝氨酸位点ser423。运用k-trap(k-抗酒石酸酸性磷酸酶)亲和树脂对hdac1进行纯化，sds-page(聚丙烯酰氨凝胶电泳)分离k-trap纯化的hdac1，考马斯亮蓝染色检测蛋白，运用质谱法鉴定磷酸化基团，显示hdac1分子量标识物大小分别为75 000、66 000，其他种ⅰ类hdacs即hdac2、hdac3与hdac8蛋白鉴定分析应用clustal法完成，hdac1、hdac2、hdac8分别由482、488、377种氨基酸构成[9]。
2.2.2ⅱ类hdacs
2.2.2.1ⅱa类hdacs研究证实[10]，ⅱa类hdacs一段保守的锌结合域——hdac4催化序列与ⅰ类hdacs相区别的特征是一段锌离子结合域，其容纳了2种自分子中心分离的蛋白片段(图1a)。第1个片段形成了1个17-氨基酸环(lα1-α2)，其贡献了3个锌离子配体：his665，cys667,和his678(图1a)。第2个片段是1含35个残基的插入体(α6-α7-β3-β4)，形成了1个螺旋结构，紧接着1个包含其尖端第4锌配体cys751的β-发夹结构。值得注意的是，这4个锌配体在所有的ⅱa类hdacs中均高度保守，但在其他种类的hdacs中缺失。此锌结合域与环结构方面不同点的存在导致hdac4相比hdac8及hdah拥有一个更活跃的活性位点(图1b、c)。同时，在hdac8、hdlp及hdah中并不存在催化醋酸盐反应产物释放的水性通道(图1b、c)。
晶胞分析的结果显示，在位于锌结合域的cys669与来自于邻近分子的cys700之间，有一分子内部的二硫键形成。为排除此二硫化物对抑制物与活性位点间作用可能的影响，对野生型(wt型)hdac4与hdac4催化序列功能性突变体(gof-hdac4cd)(包括含有c669a/c700a两个突变体与c700a单一突变体)的抑制物结构均进行了论证，结果显示突变体的结构与相应的无突变的野生型及排除紊乱状态下的锌结合域突变体蛋白相同。证明hdac4cd-抑制剂复合物的结构域在空间弯曲折叠，且分子内部的二硫带在某些部位已将其封闭。
2.2.2.2ⅱb类hdacs有研究证实[11],ⅱb类hdacs的hdac10是一种含有669个氨基酸残基的多肽，其由n-末端的hda1相关去乙酰化序列与c-末端的亮氨酸富集序列构成组合式的结构。如图2示，hdac10的去乙酰化序列(dac)用白框表示，亮氨酸富集序列(lrd)用阴影框来阐明。另hdac10的去乙酰化序列与hdac6对应的区域的相同及相似度亦在图中反映，即hdac10两段乙酰化序列与hdac6的对应序列的相同/相似度分别为54%/62%与53%/60%。[;s*3〗图1hdac4结合态的催化序列结构模式图[10]figure 1structural diagram of catalytic sequences of hdac4 in bound state [psa6132;s*2〗图2ⅱb类hdacs的hdac10序列及与hdac6比较figure 2sequence comparison of hdac10 and hdac6
2.2.3ⅲ类hdacs哺乳动物有7种sir2-related enzymes，sirtuins，即ⅲ类hdacs，包括sirt1-7。所有成员均含有一段nad+依赖的催化核序列，其扮演着单-adp-核糖基转移酶(mono-adp-ribosyl transferase (art))或者nad+依赖的去乙酰化酶(dac)的角色，此催化序列两端环绕着可变长度的n-末端与c-末端序列，在细胞内不同的sirtuins其定位不同。如图3示，sirt1与sirt5只具有dac活性，sirt4与sirt6只具有art活性，而sirt2与sir3具有dac与art两种活性;在细胞定位方面，sirt1主要定位于常染色质中，sirt2重要定位于细胞质中，sirt3-sirt5则主要定位于细胞线粒体中，而sirt7则定位于细胞核仁中[12]。[〗图3ⅲ类hdacs各成员功能、胞内定位及大小比较[12]figure 3comparison of function，intracellular localization，and size of class ⅲ hdacs
2.2.4ⅳ类hdacsgao等[13]运用cdna克隆预测到人类hdac11氨基酸序列，揭示了hdac11拥有347个氨基酸的开放阅读框(对应分子量为39 000)。基因数据库的专家预测hdac11基因定位于人类3p25.2染色体，长度上跨越25 kb，包含9个外显子与8个内含子，在氨基酸水平的序列比较显示：hdac11的整个蛋白组成与已知的hdacs家族成员(hdac1-hdac10)仅有微小的同源性(包括酵母菌hos3蛋白)，但hdac11包含有对去乙酰化功能具有潜在重要作用的所有9部分保守序列，hdac11与hdacs家族的其他成员共同揭示了一个假定的催化核序列，此序列可能包括了几乎所有在真核生物hdacs与原核生物hdac-相似蛋白中存在的活性不变催化序列。
3hdacs与肿瘤发生发展的关系
hdacs乙酰化不同种类的细胞核转录因子和蛋白等，抑制多种抑癌蛋白的表达且与多种癌基因密切关联，导致细胞过度增殖和肿瘤发生[14]。
3.1诱导染色质重塑，抑制基因转录
hdacs催化的核心组蛋白n-末端尾部区域赖氨酸残基的去乙酰化在诱导基因沉默中发挥重要作用，其通过去乙酰化修饰使组蛋白带正电荷，从而与带负电荷的dna紧密结合，染色质呈致密卷曲的阻抑结构，抑制转录[15]。研究证实，t(15;17) (q22;q21)是急性早幼粒细胞白血病(apl)最常见的染色体易位，编码的融合蛋白pml-rarα能异常募集hdacs而抑制ra反应基因的转录，导致髓系细胞成熟障碍。rar是核内激素受体超家族，与ra的另一受体rxr形成rar/rxr异二聚体，异二聚体与dna结合以后能募集转录抑制复合物n-cor-msin3-hdac而抑制ra反应基因的转录[16]，进而导致ra反应基因发生沉默。ⅰ类hdacs中的hdac1及hdac2与rbap48、sin3a/sin3b、sap18 、sap30共同构成sin3复合物而发挥作用，tgf-β/bmp信号通路基因即以此复合物作为靶点。bmp信号系统可致smad1蛋白发生磷酸化，在小鼠软骨细胞中其促使与smad4蛋白发生作用，sin3复合物此时即与smad蛋白作用而抑制tgf-β/bmp信号系统中的目的基因[17]。
3.2作用于细胞周期的相关因子，影响细胞增殖与分化
肿瘤的发生通常表现为细胞周期失去正常的信息调控而处于紊乱无序的状态。在细胞周期中，细胞g1期向s期进展和g2期进入m期是细胞周期的两个限制点(restrict point)，肿瘤细胞的异常增殖的顺利进行需要以下3个条件:一是p21wafi/cip1 抑制因子(一种重要的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂cdki)低水平;二是细胞周期素(cyclin)及周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase,cdk)及激酶系列的活性，如cdk2等;三是人类视网膜母细胞瘤相关基因(rb)的含量足够并磷酸化激活，因为rb是g1期cyclin/cdk特异性的底物[18]。hdacs可通过影响以上肿瘤细胞异常增殖的3种作用因子而对肿瘤细胞的增殖分化产生重大影响。
3.2.1抑制p21wafi/cip1基因表达，调控肿瘤细胞增殖分化wilson等[19]阐明ⅱ类hdacs的重要成员hdac4在小肠和盲肠增生部位表达而其分化时期明显减少，在体外培养的克隆癌细胞hct116中运用的sirna干扰技术下调hdac4的表达，发现可诱导其生长抑制、延缓异种嫁接的肿瘤的生长而增加p21的转录。此外，利用免疫共沉淀及序列免疫共沉淀作用分析阐明hdac4依赖sp1与p21邻近启动子结合，可能直接通过hdac4-hdac3-n-cor/smrt共阻遏复合物来完成，而hdac4或smrt的下调提高了邻近的p21启动子基因座的组蛋白h3乙酰化水平，证实了hdac4通过抑制p21的表达而成为一个新型的克隆癌细胞生长增殖的调控因子。此外，依赖sp家族对p21的负性调控作用也有证实表现在ⅰ类hdacs(如hdac1、hdac2及hdac3)等的分子生物学功能中[20]。
3.2.2作用于细胞周期蛋白及蛋白激酶，影响肿瘤发生发展rampalli等[21]发现在乳腺癌细胞系中smar1(一种基质相关蛋白)160-350位点通过募集作用与hdac1的一种复合物结构-sin3及视网膜母细胞瘤袋蛋白结合，新形成的复合物通过对cyclin d1的启动子上游长达5 kb的基因座去乙酰化而发挥cyclin d1启动子的抑制作用，且发现在此乳腺癌细胞系中cyclin d1的高诱导表达与smar1水平的降低有明显关联;而iguchi等[22]在胰岛素瘤细胞中用染色质免疫沉淀法显示：增长的sex-determining region y-box 6(即sox6)表达可明显诱导cyclin d1的启动子的h3与h4的乙酰化水平，用hdacs抑制剂和免疫共沉淀分析显示sox6通过与hdac1及β-连珠蛋白作用而抑制cyclin d1的活性。说明ⅰ类hdacs中的重要成员hdac1在影响肿瘤细胞周期方面有重要作用。
3.2.3与rb基因相互作用，影响肿瘤细胞周期siddiqui等[23]发现，激活rb基因蛋白产物视网膜母细胞瘤相关基因抑制蛋白(rb)调介cyclin a、cdc2、拓扑异构酶ⅱα等的启动子的去乙酰化状态，且此去乙酰化依赖hdacs而发挥作用，证实rb不仅与转录因子e2f结合，且通过lxcxe基序与多重共抑制分子(如hdacs)发生相互作用[24]。
3.3作用于细胞凋亡相关蛋白，影响细胞凋亡过程
escaffit等[25]发现，在jurkat细胞(人t细胞淋巴瘤细胞)中，ⅰ类hdacs中的hdac3作为多种促凋亡基因的核抑制子，其易以一种细胞和物种非依赖性的方式发生蛋白水解分裂，此分裂依赖于半胱天冬酶(caspase)且导致hdac3的c-末端部分的缺失。hdac3的此种分裂激活了一种靶向于hdac3的抗凋亡基因-fas编码基因的组蛋白乙酰化与转录活性，进而通过死亡受体途径而诱导jurkat细胞凋亡。另zhu等[26]发现，hdac2在大部分克隆肿瘤组织与apc抑癌基因不足的小鼠的正常黏膜及腺瘤中高水平表达，由于在apc缺失的ht-29肿瘤克隆细胞中，小分子rna(sirna)对高表达的hdac2的干扰作用可足够诱导凋亡，表明此同工酶(hdac2)在抑制ht-29肿瘤克隆细胞的凋亡中发挥特殊作用。
3.4联合血管生成因子，影响肿瘤组织血管移行与形成
ha等[27]发现血管内皮生长因子(vegf)在内皮细胞中通过一种vefg受体2-磷脂酶cγ-蛋白激酶c(pkc)-蛋白激酶d(pkd)依赖的途径刺激ⅱ类hdacs中的hdac5的磷酸化与核内输出，在pkd依赖的磷酸化中一hdac5特异性缺失的突变体抑制vegf介导的nr4a1(一种血管生成中的寡核受体)的表达、内皮细胞的移行与体外血管的形成。运用sirna技术沉默hdac5，发现成纤维细胞生长因子2(fgf2)与包括slit2在内的血管生长导向因子的表达受到明显抑制，说明hdac5亦可通过抑制对血管内皮细胞的毛细管式“芽生”起重要作用的血管生成基因(如fgf2与slit2)发挥抗血管形成作用[28]。
在众多内源性促血管生成物质中,vegf与肿瘤血管生成关系十分密切。朱芳等[29]研究发现：vegf低表达的细胞株不出现血管生成拟态现象，vegf高表达的细胞株不一定出现血管生成拟态现象，而有血管生成拟态现象的细胞株vegf表达高，说明vegf与血管生成拟态形成有一定关系，只有vegf表达高的细胞才有形成血管生成拟态的潜能。hdacs通过与vegf相互作用而影响组织血管移行与形成。
wang等[30]亦发现ⅱ类hdacs中的hdac7通过pkc/pkd依赖的途径完成由vegf介导的磷酸化及核内输出，此种由vegf介导hdac7的分子反应的信号通路对于vegf诱导的内皮细胞的分化与移行是必需的，其通过抑制依赖或不依赖肌细胞促进因子2(mef2)基因的表达而调控内皮细胞的功能[31];除此之外,ⅱ类中的hdac4、hdac5亦可由vegf介导完成磷酸化，其核内输出过程可不完全依赖于vegf完成，提示其可能作用于不同的靶点而在vegf诱导的血管生成过程中发挥作用[28]。
此外，hait等[32]发现hdacs是s1p(鞘氨醇膦酸酯)在细胞内的直接靶标，其最初是一种存在于细胞核中具有生物活性的脂质信使，由2型鞘氨醇激酶(sphk2)产生。sphk2选择性聚集在编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21或转录调节因子c-fos的基因启动子上。s1p通过特异性结合hdac1和hdac2，抑制其活性，进而保护组氨酸末端赖氨酸不被去乙酰化，从而提高组蛋白h3乙酰化的程度，促进转录。
4展望
hdacs作为催化组蛋白去乙酰化作用的关键酶类，以其参与肿瘤细胞生长增殖与表达调控等诸多过程，在肿瘤发生发展的表观遗传学研究中日益引起学术界的关注与重视。现今研究多集中在已有的具备hdacs抑制活性的抗肿瘤药物的化学修饰与结构改造，以增强其药效及减轻毒副作用等，而从hdacs结构特点与生物学功能本身出发设计作用于特定靶点与特定通路的抗肿瘤药物尚在少数。随着结构生物学与计算机辅助药物设计等学科的发展，以hdacs为靶点开发具有抗肿瘤活性的新型hdacs抑制剂必将具有广阔的前景。
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