【摘要】 目的：比较伽玛刀联合吉西他滨与伽玛刀联合复方苦参注射液治疗局部晚期胰腺癌的疗效及不良反应。方法：对65例局部晚期胰腺癌行伽玛刀治疗，一般剂量为50%～65%等剂量曲线包绕靶区的95%以上，小于5 cm的肿瘤周边剂量每次为3～4 Gy，大于5 cm的肿瘤周边剂量每次为2.5～3.5 Gy；治疗总剂量为35～45 Gy；治疗次数8～12次，患者通常每日一次。其中治疗组34例接受化疗：吉西他滨1000 mg/m2，第1天、第8天静脉滴注，间隔3周重复，共3周期。对照组31例从伽玛刀治疗前一周给予输注复方苦参注射液，30 ml/d，共3周。结果：伽玛刀治疗联合吉西他滨组临床受益反应率为79.4%(27/34)，伽玛刀治疗联合复方苦参组临床受益反应率80.6%(25/31)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；前者近期疗效为79.4%(27/34)，后者为80.6%(25/31)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；不良反应中血液学毒性比较，治疗组白细胞降低发生率为88.2%(30/34)，对照组白细胞降低发生率为29%(9/31)，两组比较差异具有统计学意义(P<0.01)；治疗组血小板下降发生率61.8%(21/34)，对照组血小板下降发生率22.6%(7/31)，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)；胃肠道反应，治疗组中发生率为55.9%(19/34)，对照组中发生率为38.7%(12/31)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论：治疗组与对照均取得了好的治疗效果，但两组治疗效果无明显差异，且治疗组毒副作用明显增加，对照组在提高伽玛刀近期疗效的同时可以降低伽玛刀治疗毒性反应的发生率，改善生活质量，可以作为临床放疗的良好的辅助药物，值得在临床工作中推广。
【关键词】 胰腺癌； 伽玛刀； 吉西他滨； 复方苦参
Comparative Study of Logically Advanced Pancreatic Cancer Using Gamma Knife Together with Compound Kushen and Gemcitabine/YUAN Hui-xin，ZHANG Yong-liang，LIU Zhan-wei，et al.//Medical Innovation of China，2012，9(28):001-003
【Abstract】 Objective：To comparate study of short-term clinical efficacy of locally advance pancreatic cancer using gamma knife together with compound kushen and ：65patients with advanced pancreatic cancer were treated using gamma ray gamma knife treatment applied 50%-65% dose isodose curve surrounding the target area more than 95%， using a single peripheral dose of 3.0-4.0 Gy for the tumor < = 5 cm and a single peripheral dose of 2.5 to 3.5 Gy.A total dose of 35-45 Gy was applied for each patient，with treatment times 8-12，and 1 time/ treatment groups: Chemotherapy was carried out using gemcitabine 1000 mg/m2for intravenous injection at the first day and the eighth day，repeating every 3 weeks for 3 cycles. As a contrast，compound kushen was used one week before gamma knife treatment.30 ml/time，1 time/d，3 ：The clinical benefit response rate for the combined treatment group and the control group was 79.4% (27/34 ) and 80.6% (25/31)，respectively (no significantly at alpha >0.05).The term efficacy for the combined treatment group and the control group was 79.4% (27/34) and 80.6% (25/31)，respectively (no significantly at alpha >0.05).Comparisons of adverse reactions in hematological toxicity shows that leukopenia and thrombocytopenia occurred in the combined treatment group 88.2%(30/34) 50.0%(15/30) and 61.8% (21/34) and those for the control group 29%(9/31)and 22.6%(7/31)were respectively.(Significantly at alpha <0.01).The combined treatment group had 55.9 %(19/34) of non-hematological toxicity and gastrointestinal tract reaction， the control group of. 40.6%(13/32)， significantly more than (no significantly at alpha >0.05).Conclusion：Treatment group and control of locally advanced pancreatic cancer has exact effect， and its short-term effect is well and no significant difference in the effect of treatment in both groups. But the toxic effects of the control group significantly er with gemcitabine， patients benefit more significantly of joint compound Kushen liquid， and it reflected a significant can be used as a good adjuvant drug in clinical radiotherapy.
胰腺癌是常见的难治性胰腺恶性肿瘤，其发病率约占全身恶性肿瘤的1%～2%，近年来全世界均明显增加，由于受胰腺解剖学和胰腺癌生物学特性等因素的影响，因而胰腺癌早期极易侵犯周围组织器官和远处转移，加之该病早期无典型的临床表现，致使疾病不能早期诊断，多数确诊时已为中晚期，丧失手术唯一根治的机会，在我国，5年生存率在5%以下[1-2]。目前，全世界针对晚期胰腺癌的治疗未形成有效治疗模式，仍在逐步探索中。伽玛刀治疗胰腺癌已被证实为有效治疗手段，本研究通过伽玛刀联合吉西他滨注射液与联合复方苦参注射液进行对比性研究，均取得了较好的临床治疗效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取笔者所在医院2006年10月-2011年11月住院患者65例，其中男43例，女22例；年龄33～79岁。设定给予伽玛刀联合吉西他滨治疗者为治疗组和伽玛刀联合复方苦参注射液治疗者为对照组。治疗前后治疗组和对照组都进行CA19-9检测、B超及CT检查。其中有20例患者的肿瘤平均直径大于5 cm，其余45例平均直径小于5 cm；有5例患者肿瘤侵及至十二指肠，侵犯至胆道6例，侵犯至胰腺周围组织10例，有11例侵犯至临近大血管者；治疗前有19例病理诊断为腺癌，3例为黏液腺癌。入选情况：所有病例经组织病理学或细胞学证实为局部晚期胰腺癌患者，同时排除发生远处转移者；或经过B超、CT、MRI等影像资料诊断为胰腺肿物，结合临床表现及CA19-9变化，临床诊断为胰腺癌，所有病例均经外科会诊，考虑不能行手术切除治疗或者患者拒绝行手术治疗；化验血细胞分析基本正常；无重要脏器功能衰竭；所有患者接受伽玛刀治疗前Karnofsky评分均在60分以上；患者的生存预期应大于3个月。能耐受固定体位20 min以上。分组情况：65例患者随机分为治疗组和对照组，两组性别、年龄、体重指数、Karnofsky评分、病变部位和肿瘤分期、平均GTV、胆红素及糖类抗原19-9(CA19-9)等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 治疗方法 采用SGS-I型伽玛射线全身放射治疗系统。采用具体方法为：(1)患者平卧位于伽玛刀定位负压床中，其上有三维坐标的立体定向体架，负压袋置于其中，同时抽成真空，根据躯体具体形状进行固定；(2)CT定位平扫前患者空腹4～6 h， 定位扫描前30 min开始口服造影剂复方泛影葡胺300～400 ml，定位扫描开始时再口服300 ml造影剂，然后在平静呼吸下行CT增强扫描(选用碘海醇100 ml进行增强)，扫描范围：胸10椎体至腰4椎体水平，扫描层高为3～5 mm，从而取得定位影像；(3)在治疗计划系统(treatment plan system，TPS)上进行CT图像输入、三维图像处理及治疗文件的输出；(4)计划靶体积(planning target volume，PTV)根据肿瘤位置或摆位不准确出现的肿瘤偏离射野、临床靶体积(clinical target volume，CTV)、治疗目的、患者状况来制定治疗计划。等剂量曲线一般为55%～65%，计划靶体积覆盖95%以上临床靶体积，小于5 cm的肿瘤单次周边射线剂量为3.0～4.0 Gy，大于5 cm的肿瘤单次周边射线剂量为2.5～3.5 Gy，和靶区相邻的部分十二指肠射线受量在15%～30%；(5)X轴和Z轴方向重复摆位时不允许有误差，Y轴方向误差值不能大于2 mm，单次放射剂量300～400 cGy，5次/周，1次/d，治疗8～12次，放射剂量3500～4 500 cGy，2～3周结束治疗。治疗组：给予吉西他滨注射液， 1000 mg/m2，d 1、d 8，伽玛刀治疗当日输注，3周为1周期，共3周期[3]。对照组：伽玛刀治疗前1周开始输注复方苦参注射液，30 ml/次，1次/d，共3周，输注开始1周后行伽玛刀治疗。
1.3 疗效评定
1.3.1 临床受益反应(clinical benefit response，CBR) 按照Burris等提出的临床受益反应CBR标准，包括对疼痛、卡氏评分及体重改变进行疗效评估。具体标准如下：(1)疼痛程度减轻≥50%，并维持4周以上；(2)止痛药用量减少≥50%，并维持4周以上；(3)体力状况改善≥20分，并维持4周以上；(4)体重增加≥7%。有效：至少符合其中l项，且其他稳定；无效：其中1项无效；稳定：全部稳定。采用视觉类比量标(visual analog scale，VAS)法评定疼痛标准：0分为无痛；1～3分为轻度疼痛，但不影响睡眠；4～6分为中等程度疼痛，疼痛妨碍睡眠且需服止痛药；7～10分为疼痛严重干扰睡眠和伴植物神经功能或强迫体位，需服止痛药。
1.3.2 WHO实体肿瘤近期疗效分级标准 疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)四个等级，其中CR+PR为有效率(RR)。
1.3.3 不良反应评价标准 治疗前及治疗后每周均检测血细胞分析、肝功能、肾功能，治疗期间观察消化道反应，按照WHO急性和亚急性副反应分度标准，进行不良反应的评估。
1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0分析软件进行临床数据分析，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效观察
2.1.1 临床受益反应 治疗组34例中，临床受益反应有效者27例，占79.4%，疼痛减轻≥50%者26例，占76.5%，止痛药用量减少≥50%者22例，占64.8%，体力改善≥20分者15例，占44.1%，体重增加≥7%者11例，占32.4%。对照组31例中，临床受益反应有效者25例，占79.5%，患者疼痛减轻≥50%者23例，占74.2%，止痛药用量减少≥50%者20例，占64．5%，体力改善≥20分者13例，占41.9%，体重增加≥7%者9例，占29.0%。两组临床受益反应比较见表1。两组临床受益反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.1.2 两组近期疗效比较 通过伽玛刀治疗结束前及治疗后3个月的B超、腹部CT片变化，来评价肿瘤变化情况，见表2，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 急性不良反应
2.2.1 血液学毒性 在伽玛刀治疗期间，治疗组白细胞降低发生率为88.2%(30/34)，对照组白细胞降低发生率为29.0%(9/31)，两组比较差异具有统计学意义(P<0.01)；治疗组血小板下降发生率61.8%(21/34)，对照组血小板下降发生率22.6%(7/31)，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。白细胞降、血小板低者给予升白细胞、升血小板治疗后，均顺利完成治疗；两组红细胞降低不明显。
2.2.2 非血液学毒性 两组均以胃肠道反应(腹胀、恶心、呕吐等)为主，其中治疗组中发生率为55.9%(19/34)，对照组中反应发生率为38.7%(12/31)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗过程中，有6例患者出现低热，体温均在38 ℃以下，经对症治疗后均顺利完成治疗，治疗结束后体温恢复正常。本组病例未见急性肝功能损害、消化道穿孔、消化道出血、持续高热等严重并发症发生。
3 讨论
胰腺癌多数确诊时已为中晚期，失去唯一手术治愈机会，晚期胰腺癌手术切除率低，放、化疗等治疗效果差，目前应用的治疗手段，不能延长患者中位生存期，其中一些理论上应该有效或经验认为有效的治疗，实际上是无效或弊大于利的，而且预后极差[4]。目前有许多关于胰腺癌治疗方法探索、研究，但未形成统一认识，胰腺癌仍是目前难治性肿瘤之一，也是当前研究的热点、难点之一。
立体定向伽玛刀治疗胰腺癌作用机理是通过对肿瘤组织细胞多次照射，使其照射部位发生急剧的供血障碍，同时使肿瘤细胞的DNA或RNA链断裂使细胞凋亡坏死，而靶区以外的正常组织细胞受到很小剂量的照射，未受到明显影响，进而起到很好杀灭肿瘤细胞作用[5]。立体定向伽玛刀治疗，经临床应用，效果明确，且创伤小，可作为治疗胰腺癌首选方法之一[6]。但与其他放疗相似，伽玛刀也会机体正常组织造成一定损伤，目前，许多临床研究发现，通过从我国传统中医药中能找出更好的办法，配合放疗，以减轻毒副反应，提高放射治疗的疗效。
目前，肿瘤专家一方面研究联合应用与放疗有协同作用的药物，以提高伽玛刀治疗晚期胰腺癌的疗效。如吉西他滨属周期特异性抗肿瘤药物，作为胞嘧啶核苷衍生物，通过dFdCDP和dFdCTP抑制DNA合成，从而起到抗肿瘤作用[7-8]。于1996年被美国FDA批准治疗胰腺癌的一线用药，一直作为胰腺癌的主要治疗手段之一，在美国，有80%的胰腺癌患者接受吉西他滨治疗，同时也有研究表明吉西他滨可使肿瘤细胞损伤后的DNA不易修复，其作用机理可能为使对放疗敏感的G2期、M期堆积，进而小剂量即可起到放疗增敏作用[9]。另一方面又在寻找解决放疗所致不良反应的问题，寻找抗癌新药，从中医药中找出更好的办法，配合放疗，以减轻伽玛刀治疗的不良反应，提高伽玛刀治疗的疗效，如复方苦参注射液为天然中草药，经现代科学工艺而成的纯中药制剂，不仅避免了口服药物带来的不良反应，更有实验发现，复方苦参注射液有明显止痛作用，并能减轻伽玛刀治疗过程中的放疗毒性，保护骨髓造血功能[10]。
本研究设计比较伽玛刀联合吉西他滨与伽玛刀联合复方苦参注射液治疗局部晚期胰腺癌的疗效及不良反应，以寻找理想的晚期胰腺癌的治疗方案。研究中发现，吉西他滨联合伽玛刀治疗与联合复方苦参注射液治疗效果差异无统计学意义，其临床受益率或有效率分别为79.4%、80.6%。同时笔者也发现对照组血小板、白细胞降低发生率明显低于治疗组，而胃肠道反应发生率，两组无明显差异。吉西他滨与其他化疗药物一样，在杀灭肿瘤细胞的同时，也有明显副作用，主要为骨髓抑制反应，包括白细胞、血小板减少，与伽玛刀联合后，副作用更为显著，个别患者不能耐受治疗。既往研究也证实复方苦参具有保护骨髓，与伽玛刀联合后减轻其毒副作用，但具体作用机理仍需进一步研究。
综上所述，治疗组与对照组均取得了好的治疗效果，但两组治疗效果无明显差异，且治疗组毒副作用明显增加，联合复方苦参液后，在提高伽玛刀近期疗效的同时可以降低伽玛刀治疗毒性反应的发生率，改善生活质量，可以作为临床放疗的良好的辅助药物，值得在临床上推广。
参考文献
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(收稿日期：2012-07-25) (本文编辑：连胜利)
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