[摘要] 目的 探讨急性缺血性脑卒中病人入院时血浆脑利钠肽（BNP）水平能否成为急性缺血性脑卒中病人发病后3个月神经功能恢复程度的预测指标。方法 根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》诊断标准，前瞻性入选88例24 h内发病的急性缺血性脑卒中病人，于入院24 h内检测血浆BNP，将其分为3个月后神经功能恢复良好组与3个月后神经功能恢复较差组进行比较。结果 发病3个月后神经功能恢复程度与入院时BNP值等级、梗死体积均有显著相关性（P值﹤0.001），3个月后神经功能恢复较差组入院时血浆BNP水平[（884.75±330.07） pg/mL]显著高于3个月后神经功能恢复良好组[（263.27±281.89）pg/mL]，P<0.001。入院时血浆BNP水平≥366.40 pg/mL可作为发病3个月后神经功能恢复较差组的预测指标，其敏感性为96.00%，特异性为76.19 %。结论 急性缺血性脑卒中病人入院时血浆BNP水平可作为其发病3个月后神经功能恢复程度的预测因子。
[关键词] 脑利钠肽；缺血性脑卒中；梗死部位；梗死体积；改良的Rankin 量表；预后
缺血性脑卒中是常见病、多发病，占全部脑血管病的80%，也是目前引起临床致死、致残事件的重要疾病之一[1]。缺血性脑卒中病因复杂多样，其病理生理及发病机制尚未完全清楚，但神经内分泌的激活贯穿于缺血性脑卒中发生、发展的始终。大量的研究表明，脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）在脑血管疾病的病理生理过程中扮演着重要的角色。有文献报道，血浆BNP水平在急性脑卒中病人中可有不同程度的升高，尤其是伴有心房颤动的脑卒中病人[2-3]。本研究旨在探讨急性缺血性脑卒中病人入院时血浆BNP水平与病患发病3个月后神经功能恢复程度之间的关系。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择上海交通大学附属第一人民医院宝山分院2011年3月—9月，发病在24 h内的首发急性缺血性脑卒中病人88例。入选标准：①病例符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[4]诊断标准，② 发病时间在24 h内，③急性缺血性脑卒中为首次发作。诊断标准：①急性起病；② 局灶性神经功能缺损，部分为全面神经功能缺损；③ 症状和体征持续0.5 h以上；④ 脑CT或MRI排除脑出血和其他病变；⑤ 脑CT或MRI检查显示有责任梗死病灶。排除标准：① 合并缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、心力衰竭、房颤病人；② 合并慢性阻塞性肺病病人；③ 合并严重肝、肾功能不全病人；④ 合并神经系统良、恶性肿瘤或其他系统恶性肿瘤病人；⑤ 在随访过程中死亡的病人。
1.2 研究方法
急性缺血性脑卒中诊断由神经科专科医师作出，并通过脑CT或MRI检查确认。入院时进行评估并登记，包括年龄、性别、血管疾病高危因素、既往疾病治疗史、脑卒中分型、血压、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分[5]（由神经科专科医师采用15项NIHSS评分表进行入院时神经系统评分）。根据MRI记录梗死体积、梗死部位。于入院24 h内检测血常规（白细胞计数、红细胞计数、血小板计数）、血糖、糖化血红蛋白、血脂全套，肝肾功能、BNP等。血浆BNP测定使用上海普美瑞医疗器械有限公司脑利钠肽检测仪，采用胶体金免疫层析法测定，并尽早行胸外心脏彩超、心电图、脑彩超、CT、MRI、MRA、脑血管造影等多种检查手段进行脑卒中机制分析。脑卒中分型采用TOAST分类标准[6]。发病3个月后进行改良 Rankin 量表（Modified Rankin Scale，mRS）评分。
同时对入选病例的心血管危险因素进行相关评估：高血压定义为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≥90 mmHg或已使用降压药物治疗（脑卒中前2周）；糖尿病定义为空腹血糖≥7mmol/L或糖化血红蛋白≥6.5%，或已服用口服降糖药物或使用胰岛素治疗；高脂血症定义为血总胆固醇≥5.7mmol/L或已使用降脂药物治疗；心房颤动者由12导联心电图或24 h动态心电图检查明确诊断；目前吸烟者定义为近3个月有吸烟习惯者。梗死体积计算采用：长×宽×高/2（cm3）。按梗死体积，设定梗死体积≥30cm3为大面积梗死，梗死体积<30cm3非大面积梗死。按梗死部位分为前循环梗死和后循环梗死。分组讨论3个月后mRS，设定mRS评分0～2分病人归为3个月神经功能恢复良好组， mRS评分3～5分病人归为3个月神经功能恢复较差组。
1.3 统计学处理 用SPSS14.0建立数据库，用SPSS14.0进行数据整理和数据分析，所用的统计学方法有：数值变量的统计描述、分类变量的统计描述、正态性检验两独立样本的Mann-Whitney检验、两相关样本的Wilcoxon检验、ROC曲线分析、两分类Logistic回归分析（单因素）。
2 结果
在入选的首发急性缺血性脑卒，且发病在24 h内的88例病人中，3个月后神经功能恢复良好63例，3个月后神经功能恢复较差25例。
2.1 入院时一般资料
2.1.1 两组脑卒中病人的危险因素分析对比 两组脑卒中病人的吸烟、高血压病、糖尿病、高脂血症等危险因素分析对比，差异无统计学意义（见表1）。
2.1.2 两组病人入院时检查结果 两组脑卒中病人入院时的收缩压、舒张压、血肌酐、空腹血糖、胆固醇、低密度脂蛋白、BNP检查结果见表2。结果显示，两组病人的BNP水平差异有统计学意义（P<0.001），其余变量差异无统计学意义。
2.1.3 发病3个月后改良 Rankin 量表评分与相关变量的等级相关分析 病人的年龄、性别、收缩压、舒张压、血肌酐、空腹血糖、胆固醇、低密度脂蛋白与发病3个月后改良 Rankin 量表评分的等级相关分析见表3。结果显示，上述变量与3个月后mRS无等级相关性。
2.2入院时BNP与缺血性脑卒中发病3个月后神经功能恢复间的关系
3个月神经功能恢复良好组与3个月神经功能恢复较差组比较，结果显示，3个月神经功能恢复良好组入院时的BNP水平的中位数为148.80 pg/mL，四分位数间距为300.00 pg/mL；3个月神经功能恢复较差组血浆BNP水平的中位数为909.50pg/mL，四分位数间距为466.00 pg/mL。3个月神经功能恢复较差组血浆BNP水平显著高于3月神经功能恢复良好组血浆BNP水平（Z=-6.094，P<0.001）。通过入院时BNP水平与缺血性脑卒中发病3个月后神经功能恢复关系间的ROC曲线（图1），得出截点为366.40 pg/mL。血浆BNP水平≥366.40 pg/mL可以作为3月神经功能恢复较差组（mRS评分3～5分）的预测指标。其敏感性为96.00%，特异性为76.1
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9 %。2.3 发病3个月后mRS评分与不同变量间关系的分析（Logistic回归分析）
自变量：性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、高脂血症史、梗死体积、梗死部位、入院时BNP值等级（根据四分位数划分）。因变量：发病3个月后mRS评分。我们发现发病3个月后mRS评分与梗死体积、入院时BNP值等级均有显著相关性（P值﹤0.001），见表4。
入院时BNP值等级是指按百分位数分级：1级为BNP﹤P25，即BNP﹤79.58pg/mL；2级为P50>BNP≥P25，即252.00pg/mL>BNP≥79.58pg/mL；3级为P75>BNP≥P50，即784.65pg/mL>BNP≥252.00pg/mL；4级为BNP≥P75，即BNP≥784.65pg/mL。
3 讨论
血浆BNP是一个最早于1988年由猪脑中提取分离出的由32个氨基酸组成的多肽物质，研究证实BNP具有扩张血管活性的利尿效果[7]。BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，虽然BNP 最早在脑内被发现并命名为“脑利钠肽”，但在心脏中表达的含量却是最高的，有研究表明不管是正常人还是左心室功能不全的病人BNP都主要由左心室分泌。其次是脑内，在脑内以延髓的含量最高，下丘脑的外侧区视上核、室旁核、三叉神经节等处也含有较丰富的BNP[8]。
本研究中根据3个月后神经功能恢复情况，将病人分为3个月后神经功能恢复良好组与3个月后神经功能恢复较差组进行比较。两组病人的临床基本资料基线水平一直，无统计学差异。结果发现发病3个月后神经功能恢复程度与入院时BNP值等级、梗死体积均有显著相关性（P值﹤0.001），3个月后神经功能恢复较差组入院时血浆BNP水平显著高于3个月后神经功能恢复良好组（884.75±330.07 pg/mL vs. 263.27±281.89pg/mL，P<0.001）。入院时血浆BNP水平≥366.40pg/mL可作为发病3个月后神经功能恢复较差组（mRS评分3-5分）的预测指标，其敏感性96.00%，特异性76.19 %。
目前国内外尚无急性期血浆BNP用于预测首发急性缺血性脑卒中病人3个月后神经功能恢复情况的研究报道，但有急性期血浆BNP用于急性缺血性脑卒中病人预后的其他研究，包括用于死亡率的预测。国内陈子晞等[9]研究认为急性缺血性脑卒中病人急性期（ 发病3 d 内） 血浆BNP 水平升高，且升高的程度与梗死面积密切相关。大面积梗死较非大面积梗死血浆BNP 浓度高，推测大面积梗死伴随的脑水肿可能是BNP 分泌增多的原因。Yip[10]等研究显示NTproBNP在急性脑梗死中明显升高，随着时间的延长开始明显的降低，升高的NTproBNP水平（≥150 pg/mL）是远期预后差的独立预测因子。Makikallio[11]等和Shibazaki[12]等研究报道血浆BNP水平与CIS病人死亡率相关。血浆BNP水平可作为脑卒中病人远期死亡率的有效预测因子。
众所周知，急性期神经功能缺失程度与3个月后神经功能恢复情况有必然联系，而国外已有研究提示，BNP可在卒中急性期明显升高，且血浆BNP水平与脑神经功能缺损程度存在关联性[2，13-14]。所以血浆BNP水平用于首发急性缺血性脑卒中病人3个月后神经功能恢复情况的预测是合理的。
血浆BNP水平升高的可能机制：①BNP一般主要由心肌细胞分泌，已有研究[15]提示BNP存在神经源性分泌，正常情况下由于血脑屏障的缘故，神经源性BNP一般不能分泌入血，但在脑缺血状态时，血脑屏障通透性增加，导致脑组织释放的多种成份可通过异常状态的血脑屏障入血，其中就包括神经源性BNP。脑组织缺血损伤越重，可能造成的血浆BNP水平升高越明显。本研究中大面积梗死组具有更高水平的血浆BNP支持这一点。②较大面积的急性缺血性脑卒中后颅内压升高或合并脑积水，使下丘脑受到机械性压迫，而造成BNP 的分泌增多[16]。本研究结果中看到发病3个月后mRS评分与梗死体积有显著相关性（P﹤0.001），而大面积梗死易形成颅内高压，使下丘脑受到机械性压迫，也支持这一点。因此我们可以大胆推测神经源性BNP释放入血与脑组织缺血性病变本身及其造成的机械压迫相关，卒中急性期测定血BNP浓度的变化，可一定程度反映缺血脑组织合成及分泌BNP增加程度，也反映血脑屏障破坏的程度。所以血浆BNP水平与近期和远期预后应当有密切相关性。
当然由于研究时间和研究经费的限制，本研究存在一定的局限性：①是一项单中心研究，且仅入选住院病例，而急诊室和神经科门诊未住院的急性缺血性脑卒中病人未入选，存在一定的选择性偏倚。②本研究病例数相对较少。③ 对于少数其他可引起血浆BNP水平明显升高的因素未能予以进一步区分（如体重指数、高尿酸血症）等。所以有待进行大样本、多中心、前瞻性临床及基础研究进行进一步的研究。根据现有国内外的研究结果，我们认为血浆BNP水平可能成为急性缺血性脑卒中病人发病3个月后神经功能恢复程度的一项重要预测指标。
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基金项目：上海市宝山区科委基金资助项目（10-E-20）
作者简介：刘团结（1974—）男，副主任医师，硕士
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