良性前列腺增生症（BPH）目前已经成为世界各地泌尿外科疾病中最为常见的疾病之一。虽然前列腺增生症主要是梗阻性的，但其会产生膀胱顺应性的变化从而导致更多的刺激症状，如夜尿症[1]。通常情况下，成年人夜尿次数不会大于2次，而夜尿症则是导致睡眠不足从而削弱患者生活质量的诱因，同样也伴随着夜间死亡率的增加[2]。有研究报道，良性前列腺增生和前列腺炎症之间有相互关系[3]。BPH伴随的炎症因素可能部分地促使下尿路症状的发展，也可能影响前列腺组织的生长。夜尿症是良性前列腺增生症最普遍的症状，目前良性前列腺增生症常用α1-受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂来治疗，然而这些药物对夜尿症的有效率报道的只有25%～39%[4]。
已经有一些研究报道了关于COX-2抑制剂药物在治疗前列腺炎的尿频等症状的疗效。我们通过加服环氧化酶-2抑制剂塞来昔布（100 mg胶囊）来研究评价COX-2抑制剂对BPH患者伴发夜尿症的疗效。
1 资料与方法
1.1 研究对象
从2011年6月-2012年6月，100名夜尿次数>2次的BPH患者入组本研究，平均年龄67岁（59～79岁），这些患者排尿频率增多，但每次尿量不多，有尿等待、尿分叉等现象，有高血压者需在用药后血压保持平稳才能纳入本研究，入选对象均有夜尿频的症状，尽管这些研究对象服用了1个月以上的α-受体阻滞剂，但他们每晚夜尿次数仍大于2次。将100名研究对象随机分为两组：一组给予100 mg塞来昔布每晚口服；另一组给予100 mg安慰剂每晚口服。
1.2 入选条件
所有对象的尿培养都是阴性。排除标准包括：①既往接受过前列腺手术者，②前列腺特异性抗原（PSA）大于10 ng/ml者，因其高度提示前列腺癌，PSA在4.1～10 ng/ml的对象者需穿刺确诊为前列腺良性增生，且至少行穿刺后1月才能纳入；③糖尿病患者，因为糖尿病患者可能合并有膀胱区周围神经病变；④对研究药物中任一成分有过敏者。
1.3 给药方法
研究对象每晚9点睡前给予100 mg塞来昔布，治疗持续2周。在治疗前后分别通过回答IPSS问卷中夜尿问题的评分来分为3个等级：最佳（夜尿消失或减少了≥2次/夜），提高（夜尿减少了1次/夜），或维持现状。
1.4 统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以 （x±s）表示，计数资料组间比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
所有100位患者都完成了2周的研究期。服用塞来昔布后，平均夜尿次数由（6.05±2.3）次/晚（4～8次/晚）降为（2.4±1.8）次/晚（1～4次/晚）（P<0. 01），服药后获得最佳反应的比例为70%，夜尿改善的比例为14%。安慰剂组服药前平均夜尿次数为（6.13±2.1）次/晚（4～8次/晚），服药后为（5.82±2.8）次/晚（3～7次/晚）（P>0. 05），服药后获得最佳反应的比例为2%，夜尿改善的比例为6%。服用塞来昔布后总的来说耐受性是比较好的，没有一位研究对象中途退出试验，除了有4名（4%，均来自服用塞来昔布组）患者有轻度胃部不适，无严重不良反应的报告。
3 讨论
COX也称前列腺素H合成酶，催化花生四烯酸转化成前列腺素环内过氧化物（PGH），然后PGH在一系列酶催化的作用下生成各种前列腺素及血栓素。COX-2为诱导酶，主要存在于炎症组织中，COX-2产生以后会聚集大量前列腺素类物质，后者可以增加血管通透性，进而促进炎症性细胞及酶等的外渗，介导局部炎症引起水肿。塞来昔布的作用机制就是通过抑制COX来阻止花生四烯酸合成前列腺素从而抑制炎症反应。炎症的初始阶段会诱导COX-2生成，进而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚集，尤其是前列腺素E可引起炎症、水肿和疼痛。而塞来昔布则能通过抑制COX-2组织炎性前列腺素类物质的产生及扩散，达到抗炎镇痛及退热等作用。本研究中，我们推测塞来昔布可能通过抑制膀胱区COX-2的活性以及阻止前列腺素的产生和扩散，从而减少膀胱感觉过敏来降低夜尿次数。另外，塞来昔布在选择性抑制COX-2致炎作用的同时，保留COX-1的生理性保护作用，最大程度地降低不良反应的发生。本组治疗期间仅个别患者出现轻微的胃肠道不良反应，未出现严重不良反应，显示该药具有较好的安全性以及耐受性。
体外及体内试验表明[5]，塞来昔布与基础表达的COX-1的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不会影响由COX-1激活的前列腺 第一论文网
素类物质的合成，但能发挥很好的抗炎效果，而且不干扰在胃、肠、血小板和肾等组织中与COX-1相关的正常生理过程。这样既能达到有效抑制炎症加剧及进展，同时又很大程度地降低了引起各类不良反应的可能性。本研究中，塞来昔布改善或消除夜尿症的比率为84%，考虑到α-受体阻滞剂没有充分改善这些患者的夜尿症，塞来昔布的疗效还是非常令人鼓舞的。Sanjai 等 [6]曾报道26名患者在睡前服用单剂量的双氯芬酸（非特异性环氧合酶抑制剂）能够降低夜尿频率。Al-Waili[7]报道了100 mg吲哚美辛栓能改善所有15位患者的夜尿症状。但目前仍不知道究竟是COX抑制剂的哪个亚型在发挥缓解夜尿的作用。Wang等[8]报道过BPH中的慢性炎症伴随着腺上皮中COX-2的局部上调。这种COX-2异构体虽主要在肾血管中表达，但已经有一些研究表明，在人类前列腺组织中有COX-2 mRNA的表达，这提示塞来昔布也有可能通过抑制前列腺组织中COX-2的表达来减少夜尿频率。
4 结语
COX-2抑制剂塞来昔布（100 mg胶囊）对由BPH引起的夜尿增多是有效的。我们的研究为BPH患者难治性夜尿症提供了新的治疗选择。应该强调的是，对于COX-2抑制剂在BPH发生夜尿症患者中的疗效还需要更大样本量的研究所证实。
参考文献
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