【摘要】 ［目的］ 观察folfox4方案治疗晚期胃肠道恶性肿瘤临床疗效及其毒副作用。［方法］56例晚期胃肠道恶性肿瘤患者采用folfox4方案化疗，每2周为1个周期，治疗4～6个周期后按who实体瘤疗效判定标准评价疗效及毒副反应。［结果］ 56例均可评价疗效，结直肠癌37例，cr1例、pr12例，有效率35.14%；胃癌19例，cr 1例、pr 9例，有效率52.63%；总有效率为41.07%。毒副反应主要为胃肠道反应、末鞘神经毒性、骨髓抑制及静脉炎等，未见因毒副反应而终止治疗者，无治疗相关性死亡。［结论］ folfox4方案治疗晚期胃肠道恶性肿瘤耐受性较好，疗效较满意，有临床应用价值。
【关键词】 胃肠肿瘤
胃肠道恶性肿瘤是我国常见的恶性肿瘤，以手术切除为主，但术后2年内约有50%～60%患者复发或转移；部分患者确诊时已属晚期，从而失去根治机会。因此对不可手术及术后复发转移的晚期胃肠道肿瘤患者，化疗是其主要的治疗手段。胃肠道肿瘤是化疗相对敏感的肿瘤，传统的化疗方案疗效在20%～40%之间。奥沙利铂(l-ohp)是第三代铂类化疗药物。l-ohp与5-fu有协同作用。以l-ohp/5-fu为基础的化疗方案，现已广泛应用于晚期消化道恶性肿瘤[1]。我科自2005年2月～2006年10月，采用folfox4方案治疗晚期胃肠道恶性肿瘤56例，取得了较好疗效。
1 材料与方法
1.1 一般资料
56例患者中，男性42例，女性14例，年龄38～74岁、中位年龄54岁，全部病例经病理学证实。其中结直肠癌37例，胃癌19例。原发灶未能切除者结直肠癌10例、胃癌5例，其余均为术后复发或已有转移病灶。转移部位：肝脏转移11例、腹主动脉旁淋巴结9例、腹腔广泛转移24例，其他部位8例。原发灶及转移灶均具可测量病灶，并经ct、b超、gi、胃镜等检查确定。初治结直肠癌8例，胃癌5例，其余均为已用过含5-fu等的其他方案治疗失败的病例。所有病例体质状况评分(kps)≥60分，且均停止化疗1个月以上。化疗前所有病人的血尿常规、肝肾功能、心电图检查基本正常。
1.2 治疗方法
folfox4方案：l-ohp 85mg/m2静滴2h，d1；cf 200mg/m2静滴2h，d1，2；5-fu 400mg/m2静注d1，2，继5-fu 600mg/m2，持续静滴22h，d1，2，每2周为1个周期。用奥沙利铂当日及其后2～3 d内忌冷食、冷饮及接触冷物体。每周期前后查血尿常规、肝肾功能、心电图。化疗4～6个周期后评价疗效，有效病例4周后进行疗效确认。
1.3 疗效评定标准
按who统一标准[2]：疗效分为完全缓解(cr)、部分缓解(pr)、稳定(sd)、进展(pd)；毒性分为0～ⅳ度，其中神经毒性分级标准采用levi专用分级标准。疾病进展时间(ttp)为治疗开始至肿瘤进展时间。
2 结 果
2.1 近期疗效
结直肠癌37例：cr1例、pr12例，有效率35.14%。胃癌19例：cr1例、pr9例，有效率52.63%。总有效率41.07%(23/56)。
2.2 毒副反应
主要毒副反应为消化道反应、骨髓抑制、末鞘神经炎及静脉炎等，大多数为ⅰ～ⅱ度，其中有ⅰ度(12例)，ⅱ度(4例)中性粒细胞减少，而血红蛋白、血小板下降少见；由于常规预防使用了5-ht3受体拮抗剂，恶心呕吐不明显。但食欲下降(ⅰ度24例，ⅱ度16例)，口腔炎(ⅰ度3例，ⅱ度4例，ⅲ度3例)，腹泻(ⅰ度7例，ⅱ度4例，ⅲ度17例)仍有一定的发生率；静脉炎19例；14例尚有明显的皮肤反应，表现为皮肤色素沉着，以手指背面、指关节皮肤皱折处更明显。另见2例轻度手足综合征(先手脚皮肤发红，后色素沉着，最后轻度脱皮)。外周神经毒性随着累积剂量的增加，症状也逐渐加重，发病率也增多，占58.93%，其中ⅰ度26例(46.43%)，ⅱ度6例(10.71%)，ⅲ度1例(1.79%)，大多在第2个疗程以后出现，主要表现为肢端麻木，感觉迟钝，遇冷后加重。由于化疗前对病人充分做好宣教工作，嘱避免冷刺激，所以本组未出现喉痉挛，呼吸困难的毒副作用。停药后1个月以上外周神经毒性逐渐减轻至消失。6例出现肝功能异常，主要表现为血清转氨酶升高。无明显肾毒性和心脏毒性，未发生因化疗产生严重不良反应而终止治疗者，无化疗相关性死亡病例。
3 讨 论
晚期胃肠道肿瘤的化疗。随着新药的不断开发、老药用法的改变，近期有效率有所提高。cf是5-fu的生化调节剂，与5-fu合用能促进氟尿嘧啶脱氧核苷酸与胸苷酸合成酶的稳定结合，从而大大提高5-fu的疗效[3]。自machover等首次报告5-fu合并cf治疗胃肠道肿瘤获得了较好的疗效后，cf使5-fu增效已成为共识。
奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药，其化学结构与顺铂的差异在于氨基被1，2-二氨环已烷基（dach）所代替，故与顺铂在dna复合体构成和抗癌谱上都大不相同，与dna结合速率较顺铂快10倍，抑制dna作用更牢固，有更强的细胞毒作用[4]，与顺铂没有交叉耐药。相对于传统药物顺铂，奥沙利铂有更强的细胞毒作用而无肾毒性，恶心、呕吐发生率也比顺铂少，且不需水化，未发现心脏毒性及严重听力损害[5]。实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂、卡铂和5-fu耐药株均有显著的抑制作用。
已有对结直肠癌ⅱ期的临床研究表明，l-ohp/5-fu/cf方案治疗曾接受过5-fu治疗或耐药的患者总有效率为21%～58%，生存期为12～17个月。由于l-ohp和5-fu/cf的联用可有多种组合，目前，folfox方案已有7种，为合理选用个体化方案提供了方便。本组用folfox4方案治疗进展期胃肠道肿瘤，总有效率41.07%(23/56)。l-ohp剂量限制毒性为神经毒性。最常见的急性毒副反应为一过性外周神经病变，主要表现为肢端感觉异常和迟钝，遇冷诱发或加重，偶见可逆性急性咽喉感觉异常，其次可有ⅰ度、ⅱ度胃肠道反应、腹泻、黏膜炎发生。血液学毒性发生率不高，严重者少见[6]。本组ⅰ~ⅲ度的外周神经毒性为58.93%。可见folfox4方案治疗晚期胃肠道肿瘤疗效满意，耐受性良好，是一个较好的联合化疗方案，可以推广。
【参考文献】
[1] 应杰儿, 钟海均, 冯海洋, 等. folfox4方案治疗晚期大肠癌的临床观察[j]. 肿瘤防治杂志, 2005, 12（18）∶1423-1424.
[2] 孙燕, 周际昌. 临床肿瘤内科手册[m]. 第4版. 北京:人民卫生出版社, 2003.102-107.
[3] 许德明, 陈国权, 李声谊, 等. 大剂量醛氢叶酸联合氟尿嘧啶为主的化疗方案治疗头颈与消化道癌56例[j]. 中华肿瘤杂志, 2002, 24（1）:93－95.
[4] 金懋林. 胃癌化学治疗的发展与运用[j]. 中国肿瘤临床, 2000, 27（10）:792－798.
[5] 金懋林. 最新胃癌化学治疗方案[m]. 北京：北京科学技术出版社, 2003. 5，26.
[6] 储大同. 当代肿瘤内科治疗方案评价[m]. 北京：北京大学医学出版社, 2004. 100.
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