药学专业课药物设计学课程建设研究

　　摘要：中医药院校的药学专业学生培养和课程建设方向一直是行业高校思考的问题。当前，在中医药院校药学专业课中有机融入中医药理论、树立中华文化自信，不仅有助于推动以药物设计学为例的药学专业课程建设，更是培养药学专业学生中医药情怀，引导学生投身中医药事业的最佳时机和可行途径。为此，作者系统梳理中医药在世界药学发展中的贡献，为药物设计学教学提供教学素材、案例，激发学生从事药物设计工作的中医药源头创新思维和主观能动性。

　　关键词：课程建设；中医药院校；药学专业；药物设计学

　　当前，全国25所中医药院校都相继开设了药学本科专业，与北京大学、山东大学、中国药科大学等“老牌”药学专业相比，如何增强中医药院校药学专业学生对自身专业的认同感？如何让学生更加理性地认识到自身的特色和优势？避免陷入中医院校药学专业学生“不中不西”的定位陷阱，这是行业高校一直思考的问题。中医药是中华文明5000年发展至今所汇聚得到的医药精华，有无数的先贤往圣总结了一套完备且系统的中医药防治疫病理论。在国家大力提倡发展中医药的黄金时期，在国际同行聚焦中医药防治疫病的特殊时代，作为中医药院校药学专业学生，不仅要系统掌握西药专业知识，也要深刻理解中医药理论，形成中医药思维，培养成为具有中医药特色的药学高素质专门人才。药物设计学作为药学专业必修课程，是一门既现代又古老的学科，说其现代是因为化学药物设计理论经过近百年的发展演化，现已形成诸多经典理论（先导化合物优化、结构拼合原理、计算机辅助药物设计等），用于指导现代药物的研发；说其古老是因为所有中药复方都是由单味中药按照中医配伍理论辨证组方设计而来，3000年的中药复方使用史，也是3000年的中药复方新药设计史，更是现代创新中药的基石。如何将传统中医药理论和现代药物设计理论有机结合，丰富药物设计策略，启发药学专业学生将中西医药设计理念有机结合，优势互补，指导创新药物研发，这不仅是发现中医药源头创新药物的现实需要，更是中华文化自信的具体体现[1]。案例教学和情境思考作为引导学生学习动力，提高学生课程兴趣的有效手段，本文旨在系统梳理中医药在世界药学发展中的贡献，引入案例教学、思考引导等模式，实现中医药思维和文化自信推动药物设计学课程建设[2-3]。

　　1药物设计学现状分析

　　药物设计学是药学领域近年发展起来的与药物化学密切相关的新兴学科，它将生命科学和计算机科学领域的最新技术融入到创新药物的研制过程，从根本上改变了药物研究盲目性高的历史。目前，药物设计学课程多数以化学生物学为主线，其研究内容涵盖了生命科学、化学、医学和计算机科学的研究成果。中医药院校的药物设计学课程也多采用西医院校及综合性大学的案例设置，其专业培养及实验课程内容上缺少与中医药基本理论的融合，未能体现中医药教育培养的特色，在学生掌握和运用药物设计知识进行中药研究的教学目标上出现断层，不利于现代中药研究进展。在药物设计学中加入中医药特色案例和思维，符合当前的需求与趋势。

　　2基于中药有效小分子单体成分的药物设计教学案例及思考

　　药物设计学最重要的任务就是发现先导化合物，从中药中寻找具备特定活性、结构新颖的先导化合物，并进一步开发出高效低毒的创新药物。中药在小分子药物取得发现中的案例繁多，药理学家陈克恢最先从中药麻黄中分离得到一类新型生物碱——麻黄碱，震惊了整个医药界[4]。受中药临床使用功效的启发，而后的几十年间越来越多的先导化合物从中药中被发现，如从黄连中分离得到的用于治疗细菌性腹泻的小檗碱[5]，从黄花蒿中分离得到具有显著抗疟活性的青蒿素[6-7]，青黛中得到了具有治疗慢性粒细胞白血病效果的靛玉红[8]。类似的每一项中药突破性发现都令学生振臂鼓舞，在药物开发日渐依赖西方基础医学和分子生物学手段的今天，中药依然展现着自身的魅力与潜质。基于中药的新药开发如今只是沧海一粟，在浩瀚的中医药海洋中，蕴藏着大量的活性成分。作为药学专业学生在充分理解以上案例的发现过程之后，要努力挖掘中医药这一伟大宝库，运用药物设计学中计算机辅助药物设计虚拟筛选等知识，结合实验，力求发现更多先导化合物，应用于临床。

　　3基于中药有效大分子的药物设计教学案例及思考

　　大分子药物将是未来一段时间急速研发的热点，也是当前攻克癌症、艾滋病等疾病的潜在种子药物之一。究其原因主要是大分子药物多用于治疗艾滋病和肝炎等小分子药物无能为力的重大病毒性传染病。该领域大分子药物主要是通过刺激机体免疫系统产生免疫物质（如抗体）从而发挥其功效，在人体内出现体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫，适合治疗新冠病毒等感染的自限性疾病。2017年，全球10大最畅销药物中除2个小分子药物以外，大分子药物占据8席，包括6个抗体药物和2个融合蛋白。在中药成分中，中药大分子主要包括多糖、蛋白质和部分多肽等药用价值巨大[9]。例如人参多糖、黄芪多糖、当归多糖、阿胶蛋白等，具有显著的免疫调节作用[10-11]。因此，借助药物设计学知识，在深刻理解大分子药物的起效机制前提下，结合中医古籍及大量前期文献，对中药蕴含的大分子活性药效物质加以开发利用，将推动我国在该领域的研究进程。

　　4基于中药矿物药的药物设计教学案例及思考

　　中药矿物药在新药发现中的案例曾惊艳世界。我国血液病专家张亭栋教授利用三氧化二砷的联合靶向治疗，将砒霜这一人们谈之色变有毒矿物中药用于治疗死亡率极高的慢性粒细胞白血病[12]，取得了举世瞩目的治疗效果[13]。在药物设计中，大家要思考如何将矿物药为我们所用？这是西药研究不曾遇到的问题，这也是药学学生利用药物设计学知识在研究中药新药过程中，有待解决的一项重要任务。开发学生背靠中医药，面向现代生物医药的思维模式，是中医药院校应该着重发展的特色之一。

　　5基于中药配伍思维的药物设计教学案例及思考

　　当前用于防病治病的中药复方，无一不是在中医辨证和中药配伍理论指导下形成的[14]。中药配伍是中医药的灵魂所在，中医临床用药讲究按照君臣佐使的原则将单味中药有机组成一个整体，以达到增效或减毒的目的。这恰恰与药物设计学的结构拼合原理定义相似，结构拼合是指将不同的药物单元，用化学方法拼接在一起形成一个新化学实体，以达到增效减毒或协调起效的目标[15]。因此中西方药物设计思维碰撞，将药物设计学的结构拼合原理和中药配伍法则有机结合，为药物设计提供一个新思路。例如，笔者已尝试基于川芎-丹参、川芎-当归药对中的活性成分开展川芎嗪—酚酸衍生物的合成研究以提高神经保护活性[16-17]。这些案例为药学专业学生提供了思考的新方向，除了中药配伍法则可以与药物设计学的结构拼合原理有机结合，中医药其他理论是否也能促进药物设计学发展呢？比如中药“引药上行、引药下行”是否可以和药物设计学中靶向药物设计理论相结合呢？这些问题有助于启发药学学生创新药物的设计思维，期待有更多中医药源头创新I类新药用于临床。

　　6基于中医药整体思维的药物设计教学案例及展望

　　在药物设计学课程最后的学习过程中，所探讨的中医药指导现代药物研发应该不仅仅包括在中药中发现具备良好开发前景的活性成分，还应该深刻理解中医药的用药思维和治疗哲学。因为中医药作为古老中国最伟大的成就之一，不仅仅是医药学知识，更是一种思维方法，是中华优秀传统文化的代表。鸡尾酒疗法用于抗艾滋病的临床应用，也是一种西药复方药物用于临床的有益尝试，这与中药复方用药本是异曲同工、殊途同归。在药物设计学学习中尝试用平衡的思维指导学生进行药物改造及联合用药，是中医药整体思维赋予我们的力量。同时，强调以人为本也是中医用药的特点，因此培养学生以人为本的新药设计思维，考虑患者的疾苦与依从性，不惟自身利益与经济利益是图，也是每一位中医药院校师生的职责与使命。自强之道，以作育人才为本。人才培养是药学事业未来发展的根基，系统掌握药学专业知识，培养具有中医药背景的药学人才离不开中医药高等教育[18]。在已有药物设计学基础之上，加入中医药药物发现案例，不仅是特色的体现，更能让学生明白自己所学所用之间的联系。既领会现代药物设计的世界主流趋势，同时保留源自中医药的特色新药研发模式，将中医药思维与特色渗透进药物设计学课程，将推动现代药物研发进程。本文旨在通过案例教学、思考引导等方式为中医药行业高校药学专业课程建设提供一个有益的探索思路。

　　作者：王鹏龙 李桐 徐冰 刘永刚 张燕玲 石晋丽 雷海民 单位：北京中医药大学中药学院