高血压已成为中西方国家最常见的慢性疾病之一，但各国的控制率、达标率均报道不一。根据我国卫生部《中国心血管病报告2008-2009》数据显示，我国目前高血压患者至少2亿，每年因高血压导致的心血管疾病死亡人数可高达100万人，因此控制血压在预防心血管疾病的发生与死亡中具有重要作用。2010年中国高血压防治指南[1-2]指出，在改善生活方式基础上，应用足够剂量且合理的3种降压药物（包括利尿剂）之后，血压仍在目标水平（一般人群140/90 mm Hg，糖尿病患者130～139/80～85 mm Hg，慢性肾脏疾病130/80 mm Hg）之上，或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为顽固性高血压（也称难治性高血压）[3]。据报道[4]，我国顽固性高血压的发病率占高血压患者的10%～20%，而国外报道发生率为16%～22%[5-6]。此类患者血压长期控制不佳，故常伴有重要的靶器官损害，对心脏、大脑、肾脏、肺脏等造成不可逆的影响，发生各种危重合并症（如心脑血管意外）的几率也大大增加，致死率和致残率较高，且影响存活患者的生存质量。因此，选择合适的治疗方法、积极将血压控制达标是改善患者生活质量、提高生存率的重要手段和首要目标。
1?顽固性高血压的诊断
在建立顽固性高血压的诊断之前，需与假性顽固性高血压和继发性高血压行鉴别诊断[7]。
1.1?假性顽固性高血压
包括：（1）治疗方式不当。患者对治疗的依从性较差未能坚持按时服药或者擅自减药、换药、停药；使用降压药物的剂量不足、未使用利尿剂等等；（2）患者测量血压的方法不当。如测量前未安静休息、吸烟、饮酒、运动后测量血压等；（3）诊所高血压（俗称白大衣高血压）。指在医院诊室血压升高，但在诊室外血压正常的情况，对此类患者应在家反复自测血压或者监测24 h动态血压以明确；（4）生活方式不当。肥胖、高钠高脂饮食、吸烟、过度饮酒、缺乏运动均是导致顽固性高血压的常见原因[8]；（5）医源性。患者同时服用的其他药物可能干扰降压药的作用或本身具有升高血压的不良反应，如拟交感药物（麻黄素、肾上腺素）、糖皮质激素、非甾体类消炎药、促红细胞生成素、环孢素、他克莫司、口服避孕药、抗抑郁药以及中草药如甘草、人参等[9]。
1.2?继发性高血压
继发性高血压常见的病因有睡眠呼吸暂停综合征、慢性肾脏疾病、原发性醛固酮增多症、肾动脉狭窄。既往国外有两个研究报道了顽固性高血压患者中睡眠呼吸暂停综合征患者的发病率分别为71%和85%，而在血压控制良好患者中此比例仅为38%[10]。慢性肾脏疾病不仅仅可导致顽固性高血压，还是高血压导致靶器官损伤的合并危险因素之一。慢性肾脏疾病患者使用三种或以上降压药物控制血压达标<130/80 mm Hg者仅15%，提示肾脏与血压之间具有复杂的关联。而在顽固性高血压患者中约10%～20%患者是由原发性醛固酮增多症引发[11]，表现为反复发作的低钾血症、但也有50%左右患者血钾含量正常。肾动脉狭窄（>70%）约占65岁以上顽固性高血压患者中10%以上[3]。心血管造影时肾动脉造影往往可发现20%左右的肾动脉狭窄。纤维肌发育不良也可能是导致肾动脉狭窄的一个原因，往往发生于50岁以下的女性中。其他可能原因还包括嗜铬细胞瘤、Cushing综合征、甲状腺功能亢进危象、血管炎等。
2?顽固性高血压的治疗
控制血压的最终目的是预防靶器官不可逆的损伤、降低心脑血管疾病的发生率和死亡率，对顽固性高血压患者，可首先通过生活方式干预、提高药物依从性、调整降压药物，若血压仍控制不佳的高危患者可考虑肾交感神经射频消融术。
2.1?非药物干预
2.1.1?改善生活方式?包括减轻体重、调整饮食、减少钠盐（<6 g/d）和脂肪摄入、适当补充富含钙和钾的蔬菜。戒烟限酒，每日进行适当的、规律的运动，保持情绪稳定，规律作息。
2.1.2?提高患者对治疗的依从性[12]?保证正确、坚持按照医嘱服药，推荐给予长效制剂，简化服药流程，患者服药便利，从而可提高依从性。此外，医务工作者也应经常对患者的服药情况进行随访和记录，以便提高治疗效果，及时调整药物。
2.2?药物治疗
药物的选择与结合取决于是否存在终末器官的损伤及其损伤程度，顽固性高血压的药物治疗至少包括三种（包括利尿剂），但药物的选择与合并取决于是否存在靶器官损伤，目前尚罕见随机、对照临床研究来探讨何种联合用药方案在顽固性高血压中具有较好疗效。对于高血压患者，常见的降压药物合理搭配方案包括[13]：利尿剂+血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂+钙离子拮抗剂、钙离子拮抗剂+血管紧张素转换酶抑制剂；顽固性高血压患者较好的联合治疗是在利尿剂基础上加用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂；此外，还可考虑非常规药物联合[3，12，14]：如螺内酯+噻嗪类或袢利尿剂、二氢吡啶类钙离子拮抗剂+非二氢吡啶类钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂+血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等等；若血压仍控制不佳可考虑加用中枢降压药物（可乐定、甲基多巴）、血管扩张药物（肼屈嗪、米诺地尔）、内皮素受体拮抗剂等。
3?肾交感神经消融术的研究进展
3.1?背景
顽固性高血压临床血压控制达标较难，这部分患者非常棘手，因长期血压的波动将造成患者脑卒中、心肌梗死、充血性心力衰竭及肾功能衰竭的危险增加。典型的病理生理特征即为药物难以控制及持续发展的重要器官损伤，而其潜在的机制可能是由于交感神经系统的过度激活所致[15]。肾脏交感神经上起自胸椎10，下至腰椎1，随肾动脉进入肾脏，主要分布于肾血管外膜，其传入、传出神经与中枢神经系统有着密切的关联。肾交感传入神经的过度激活将刺激中枢神经系统分泌加压素等升压激素，而传出神经过度激活将使肾血管收缩致肾素-血管紧张素-醛固酮系统的进一步活化，导致血压升高。2007年，肾脏交感神经射频消融术[16]尝试用于治疗顽固性高血压并取得了满意的疗效，具有潜在的临床应用价值。
3.2?适应证与禁忌证
当患者具备以下条件可考虑行肾脏交感神经射频消融术[16-18]：（1）诊室收缩压≥160 mm Hg（2型糖尿病患者≥150 mm Hg）；（2）已服用≥3种降压药物（患者具有服药的良好顺应性）；（3）排除继发性高血压；（4）肾功能正常或轻度受损（肾小球滤过率GFR≥45 mL/（min·1.73 m2）；（5）肾动脉结构正常，无之前肾动脉介入手术史、无显著的肾动脉狭窄或其他异常。而禁忌证为：（1）肾动脉解剖结构异常（包括直径<4 mm、长度<20 mm、纤维肌发育不良、显著的肾动脉狭窄）；2）GFR<45 mL/（min·1.73 m2）。此外，对于那些解剖结构变异如多支肾动脉或副肾动脉的患者也应谨慎行此手术。
3.3?近期研究进展
肾交感神经消融术用于治疗顽固性高血压已通过多个大规模、多中心的临床实验评估疗效，其中较著名的为概念验证研究HTN-1[16]和随机对照的HTN-2研究[18]。HTN-1研究入选患者45例在行肾交感神经消融术前平均服用4.7种降压药物，平均血压为177/101 mm Hg；主要观察终点为降压效果以及手术的长期安全性，次要终点定义为手术后的肾功能及去甲肾上腺素的升高速率。治疗1个月后患者的收缩压和舒张压较基础血压值分别下降14 mm Hg和10 mm Hg，而在12个月后则降低了27 mm Hg和17 mm Hg（P=0.026），之后延长随访时间至24个月也未发现血压升高的现象[19]。
近期发表的HTN-2研究[18]共入选106例顽固性高血压患者（收缩压≥160 mm Hg；2型糖尿病患者≥150 mm Hg），经2周洗脱期后按1：1随机分入治疗组和对照组（继续用原来药物治疗），患者初始平均血压为178/96 mm Hg，平均使用5.3种降压药物，经肾交感神经消融治疗6周后，治疗组患者血压显著下降32/12 mm Hg（P<0.0001），而对照组血压无显著变化；血压显著下降的患者中有20%减少了降压药物的数量或剂量，对20例患者延长随访时间达6个月后，治疗组患者的血压继续降低11/7 mm Hg（P=0.007/0.014）。
3.4?安全性
在HTN系列研究中，最常见的不良反应为疼痛，给予镇痛药物和镇静药物均可缓解；7例患者（13%）术中发生一过性心动过缓，给予阿托品后能够纠正；心血管事件发生率在治疗组3例和对照组2例中差异无统计学意义；约1/4患者术后出现GFR增加（>20%），仅1例患者发现GFR下降，可能由于血压降低过多所致；4例患者（1.9%）出现股动脉假性动脉瘤[20]，均采用保守治疗；1例患者出现肾动脉夹层（经肾动脉支架处理后好转）；另1例患者手术6月后原有肾动脉狭窄加重，也经支架植入术治疗后改善；其他罕见的不良反应还包括泌尿道感染、腰背疼痛、麻木等，未出现严重并发症。总的来说，HTN研究表明肾交感神经消融术具有良好的安全性。
4?结语
随着人口老龄化和超重人口迅速增长，高血压的患病率有明显升高的趋势，在临床实践中，顽固性高血压也越来越常见。对顽固性高血压患者，首先应与假性顽固性高血压、继发性高血压进行鉴别诊断，对此部分患者应进行个体化治疗、治疗原发病后血压可能会得到改善。对确立诊断的顽固性高血压患者，首先应给予评估，改善不良生活方式，调整降压药物，若血压仍然居高不下，且存在高危的靶器官损伤，对那些收缩压≥160 mm Hg（2型糖尿病患者≥150 mm Hg）、已服用≥3种降压药物、排除继发性高血压、GFR≥45 mL/（min·1.73 m2）、肾动脉结构正常的患者可考虑行经皮肾交感神经射频消融术，目前研究显示该手术具有一定疗效、安全性较好，具有潜在的临床应用前景。
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