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血清肝纤维化标志物检测(血清肝纤维化的指标有高度特异性)

2022-11-05  本文已影响 634人 
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摘 要:

关键词:肝纤维化;临床检验;血清学指标;研究进展
  肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理基础,随着对肝脏超微结构的研究和分子生物学的发展,认为肝纤维化的发生机制是细胞外基质(ECM),尤其是胶原在肝内的过度增加和沉积[1]。目前对肝纤维化的诊断方法包括病理学、影像学和血清学诊断3种。肝组织活检是肝纤维化诊断的金指标,但其存在诸多缺点,如肝穿刺的盲目性、肝脏病变的不均一性、取材不够而导致误差;属于有创检查,多数患者不愿接受;不能反复取材进行动态观察。影像学诊断主要是B超和CT,但只有肝纤维化晚期才会出现影像学方面的改变,无法做出早期诊断;近年来发展的瞬时弹性超声已显示良好的应用前景,但尚需进一步验证。血清学诊断是目前应用最为广泛的肝纤维化诊断方法,价格低廉、取材方便,可进行早期诊断和动态观察,血清学指标包括细胞外基质成分、胶原酶类和细胞因子3大类,笔者就这3大类血清学指标的研究进展作一叙述。
1 细胞外基质成分
1.1 纤维连接蛋白(FN):FN是最早发现的一种多功能大分子非胶原糖蛋白,以细胞型和血浆型存在于机体中。在肝脏所有细胞间隙都可检测到FN的存在,肝炎后肝硬化患者,病情越重,血清中FN的含量越低。近年来研究显示肝病患者血清β-亚单位受体(FNR)水平与肝纤维化程度呈正相关[2]。
1.2 Ⅲ型前胶原(PCⅢ):Ⅲ型前胶原为Ⅲ型胶原的前体,主要由肝脏星状细胞合成,释放到细胞外,Ⅲ型前胶原在转化为Ⅲ型胶原的过程中,其羧基末端和氨基末端的肽被特殊酶所裂解,主链再交联形成Ⅲ型胶原,裂解掉的氨基末端为Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)。Ⅲ型胶原为肝内正常存在的主要胶原成分,其与Ⅰ型胶原各占1/3,在纤维化过程中,Ⅰ、Ⅲ型胶原合成增加,降解减少。Rohde等于1979年首先从牛胎皮中提取出PⅢP,随后许多学者对其进行了大量研究[3-5],发现血清PⅢP升高要早于形态学观察到纤维增生,是早期反映肝内纤维化的特异性指标。另有报道,血清Ⅲ型前胶原增高提示活动性肝纤维化,动态观察Ⅲ型前胶原可以判断肝纤维化的程度[6]。Ⅲ型前胶原诊断肝硬化的阴性预测值为91.3%~93.2%,因此,在排除肝硬化方面有一定的应用价值。
1.3 Ⅳ型胶原(CⅣ):Ⅳ型胶原由内皮细胞合成,是构成基底膜的主要成分。正常肝脏肝小叶Disse间隙无基底膜,Ⅳ型胶原含量也极少,在肝纤维化早期即可见其增生,与持续沉积的粘连蛋白(LN)形成完整的基底膜,即“肝窦毛细血管化”,可以作为反映早期肝纤维化的指标,其对肝硬化和肝纤维化均有较高的敏感度和特异度[7]。Ⅳ型胶原是以原胶原形式组成的三维网状结构,含有Ⅳ型胶原的主三螺旋区、羧基端的二聚体、氨基端的四聚体(7S片段),故测定这三种成分的含量,可以反映Ⅳ型胶原降解的情况。
1.4 血清透明质酸(HA):HA是一种糖胺多糖,由肝星状细胞合成,经血循环到达肝血窦内皮细胞降解。肝脏受损时,HA合成增多,降解减少,血清HA水平增高,是反映肝纤维化最具价值的血清学指标[8]。蔡卫民等研究显示,透明质酸与肝纤维化程度的符合率最高,明显优于Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原和层粘连蛋白[9]。随着肝纤维化程度的进展,HA升高的绝对值和阳性率也增高,与组织学病变的严重程度呈正相关。
1.5 层粘连蛋白(LN):LN是一种细胞外基质非胶原糖蛋白,主要来源于星状细胞,正常肝脏中含量很少,主要分布于血管壁、淋巴管壁和胆管壁等部位,在细胞间粘连、分化和基因表达中起重要作用。肝纤维化时,LN可与其他ECM成分交联,形成基底膜样结构,故此指标可以反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化。研究显示,LN与肝纤维化程度和门静脉压力呈正相关,可作为诊断早期肝纤维化的指标之一[10]。
2 胶原酶类
2.1 脯氨酰羟化酶(PH):胶原合成的重要酶,其活性与纤维生成的刺激有关,在肝细胞损伤之后而胶原增生之前,其活性升高最明显。肝纤维化时干细胞内及脂质细胞内PH含量明显增加,在乙醇性肝病及四氯化碳诱发的鼠肝纤维化模型中,PH的活性明显增高,可作为肝纤维化活动早期的诊断指标之一。
2.2 脯氨酸肽酶(PLD):体内广泛存在的蛋白水解酶,与胶原蛋白的降解密切相关,是反映胶原蛋白分解的重要指标。目前认为PLD与炎性反应和纤维化有关,在肝炎时与ALT同时升高,可能与炎性反应、坏死有关,在肝硬化时PLD增高而ALT正常,可能与肝纤维化有关。其诊断肝硬化的敏感度为90%,特异性仅为60%[6]。
2.3 金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMP1):金属蛋白酶及其抑制物的平衡在ECM降解过程中其重要的作用。MMPs至今已发现13种,分别从MMP-1至MMP-13。该酶与组织修复、纤维化及肿瘤转移浸润等有密切关系。其中,与肝纤维化关系密切的为MMP-2,由肝脏星状细胞和Kupffer细胞分泌,参与降解胶原和蛋白多糖等细胞外基质。TIMP1对MMP-2降解ECM有特异性抑制作用。有研究表明肝纤维化早期,MMPs轻度增高,而在肝纤维化中晚期MMPs活性降低[11]。谢彦华等报道,当血中MMP-2水平增高,则提示慢性肝炎已向肝纤维化发展,可作为临床诊断和治疗的依据[12]。
3 细胞因子类
3.1 转化生长因子β1(TGF-β1):迄今为止发现的最强的ECM沉淀促进剂,可以通过上调基质成分的转录、翻译和翻译后的步骤、促进基质蛋白和受体的产生、减少MMPs的合成及增加TIMPs的生成等多个环节起作用。随着肝纤维化程度的加深,TGF-β1在组织中的表达逐渐增加,血清水平升高[13],可用于肝纤维化程度和肝脏受损程度的判断[14]。
3.2 血小板源性生长因子(PDGF):该因子由血小板分泌,可促进肌成纤维细胞和贮脂细胞增殖及DNA合成,抑制胶原的降解。PDGF是促进肝病患者肝脏纤维增生的细胞因子。
  综上所述,肝纤维化的血清学诊断指标的研究已取得了重大进展,一些血清学指标的变化与肝脏损伤、肝纤维化的水平及程度密切相关。然而,能够准确反映肝纤维化的血清学指标,必须具备高度的肝脏特异性以及生物半衰期不受尿液排泄、肝窦内皮细胞摄取和胆汁分泌的影响。现有的指标都无法满足这样的标准,任何一项血清学检查都不能准确鉴别和预测肝纤维化的程度。联合检测可以提高对肝纤维化水平的判断及对肝硬化的诊断,是今后研究的方向[15]。
4 参考文献
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