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内质网应激如何引发细胞凋亡(内质网应激与细胞凋亡)

2022-11-08  本文已影响 157人 
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 内质网应激(endoplasmie retieulum stress,ERS)
  是指各种刺激因素使内质网功能紊乱,导致错误折叠和未折叠蛋白在内质网腔聚集及Ca2+失衡的病理状态。各种理化因素,如缺氧、氧化应激、营养物质缺乏等,均可导致ERS,激活内质网相关性死亡(ER-associated death,ERAD)信号通路,导致细胞凋亡[1]。骨关节炎(osteoarthritis,OA)主要病理改变是软骨退变,而软骨细胞凋亡在软骨退变过程中发挥重要作用[2]。ERS在软骨细胞凋亡启动过程中起关键性的调控作用[3],提示有效抑制ERS介导的软骨细胞凋亡,可能是防治OA的一个关键靶点。
  1 软骨细胞凋亡是软骨退变的重要因素
  OA是生物学和力学因素相互作用下导致软骨细胞、软骨基质及软骨下骨合成与降解正常耦联失衡,引起关节软骨异常重塑的慢性骨关节疾病[4]。软骨基质合成与降解代谢失衡,导致软骨退变,而关节软骨内的唯一细胞——软骨细胞能感受关节内微环境变化,进而调节软骨基质的代谢平衡,发挥调控软骨退变的作用[5-6]。软骨细胞凋亡过度导致软骨基质合成与降解代谢失衡,并引起软骨基质的质与量发生变化,而这种变化又促进软骨细胞的凋亡,从而加速OA的病理进程。
  2 ERS是调控软骨细胞凋亡的重要因素
  内质网是蛋白合成、翻译后修饰和折叠的主要场所,同时也是Ca2+储备及其信号转导的主要部位,未折叠或错误折叠蛋白的积累,破坏内质网的动态平衡,触发ERS,导致细胞凋亡[7-8]。软骨细胞处于无血管、神经、淋巴管分布的特殊微环境中,各种理化因素刺激易引起ERS[9],ERS可直接或通过减少软骨基质的主要成分II型胶原和蛋白多糖的表达间接引起软骨细胞凋亡[10-11]。
  3 ERS调控软骨细胞凋亡的机制
  ERS通过激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)发挥调控细胞凋亡的作用。UPR由一个分子伴侣免疫球蛋白结合蛋白(binding immumoglobulin protein,Bip)和双链RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶(protein kinase RNA like ER kinase,PERK)、活化转录因子6(activating transcription factor-6,ATF6)及肌醇需求酶l(inositol requiring protein-1,IRE1)3种ERS感受蛋白所介导[12]。无ERS时,3种ERS感受蛋白分别与Bip结合处于无活性状态;ERS时,Bip从3种ERS感受蛋白上解离,解离后的感受蛋白被活化并启动UPR,UPR包括3条信号通路,即PERK、ATF6及IRE1信号通路。
  3.1 PERK信号通路 PERK是内质网I型跨膜蛋白,解离后PERK通过自身二聚化和磷酸化而激活,活化的PERK使翻译起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2 alpha,eIF2α)磷酸化,导致GTP-GDP交换障碍,从而减缓或暂停蛋白的合成,激活ERS应激反应,从而启动凋亡程序。
  3.2 ATF6信号通路 ATF6是内质网膜Ⅱ型跨膜蛋白,非ERS状态下ATF6主要以酶原形式存在于内质网。不同于IRE1和PERK,ATF6的激活需以小泡形式转运到高尔基体,先后被位点1蛋白酶(site 1 protease,S1P)和位点2蛋白酶(site 2 protease,S2P)所剪切活化。活化型ATF6进入细胞核,激活具有的转录因子X盒结合蛋白1(X box-binding protein 1,XBP1)的转录,促进蛋白质在内质网腔内的正确折叠,减缓ERS;但持续强烈的ERS,ATF6的靶基因Chop等凋亡相关基因被激活,清除无法逆转的ERS细胞,导致细胞
  凋亡[14]。
  3.3 IREl信号通路 IREl是内质网膜I型跨膜蛋白,解离后IREl通过自身二聚化和磷酸化而激活,激活的IREl剪接由ATF6诱导表达的XBP-1前体mRNA分子内26 bp的内含子,剪接后的mRNA发生翻译框移,编码产生一个含碱性亮氨酸拉链结构域,有较强转录活性的转录因子-盒结合蛋白(X-box binding protein-1 splicing,XBP1s)。XBP1s进入细胞核后与ERS反应元件的基因启动子结合,加快蛋白折叠和错误蛋白降解,恢复内质网
  功能[15-16]。
  3.4 ERS介导软骨细胞凋亡的途径 持续强烈的ERS,内环境无法纠正,则发生细胞凋亡,ERS介导的细胞凋亡有其自身的信号通路,称为ERAD途径,包括Chop、凋亡信号激酶1(apoptosis-signal-regulating kinase 1,ASK1)/c-Jun氨基酸末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase,JNK)、Bcl-2家族和caspase-12途径[17]。Chop和JNK是联系ERS与细胞凋亡之间的重要中间信号分子,Bcl-2家族是凋亡信号转导的重要调节信号分子,而caspase是执行细胞凋亡作用的终末分子。
 3.4.1 Chop途径 ERS的特异转录因子Chop正常情况下表达很低,PERK、ATF6和IRE1 3条信号通路均能激活Chop的转录,但PERK-eIF2α-ATF4是Chop转录所必需[17]。内质网氧化物蛋白Ero1-Lα通过编码内质网氧化酶,使内质网产生一个过氧化环境,从而减少细胞内促反应性氧中介物和谷胱甘肽的生成;死亡受体DR5则通过激活caspases级联反应膜表面死亡受体,最终导致细胞凋亡[18],Chop通过激活Ero1-Lα和DR5等凋亡反应蛋白发挥调控细胞凋亡的作用。同时,Chop抑制Bc1-2表达并使线粒体对BH3-only结构域蛋白的促凋亡效应敏感,造成Bax从细胞质向线粒体移位,并增加Ca2+从内质网流到线粒体,使线粒体凋亡途径激活,导致细胞凋亡[19-20]。
  3.4.2 JNK途径 ERS时,活化的IRE1与肿瘤坏死因子受体相关因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2,TRAF2)相互作用,募集ASK1形成IRE-1/TRAF2/ASK1三聚体,随后激活JNK信号通路,激活的JNK从细胞质转移到细胞核,通过磷酸化激活c-Jun、c-Fos、EIK-1等转录因子,诱导TNF、FasL等配体蛋白的表达,从而激活死亡受体途径。同时,活化的JNK也可在细胞质中通过上调BH3-only结构域蛋白Bim、Bid表达,进而激活Bax等促凋亡蛋白介导的线粒体凋亡途径,引起细胞凋亡[21]。
  3.4.3 Bcl-2家族途径 Bcl-2家族不仅存在于线粒体,也分布在内质网膜,对内质网的稳态起调节作用,并在ERS凋亡途径中起重要的调控作
  用[22-23]。无ERS时,内质网膜上的促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2相互结合处于无活性状态;ERS时,Bax构象寡聚化导致内质网膜完整性破坏,引起Ca2+外流到细胞质,从而激活Ca2+依赖的caspase家族成员钙调蛋白分解酶(calpain),calpain随后激活caspase-12,导致caspase依赖的细胞凋亡[22,24]。同时,从内质网释放的Ca2+进入线粒体,使线粒体内膜去极化,导致线粒体膜通透性改变,释放细胞色素C(cytochrome C,Cyto C),激活caspase,引起细胞凋亡。
  3.4.4 caspase-12途径 正常情况,内质网特有的caspase-12与TRAF2形成稳定的复合物处于无活性状态,ERS导致caspase-12与TRAF2分离,并发生寡聚化或同源二聚化使caspase-12活化;再者,ERS引起胞质caspase-7转移至内质网膜,随后活化与caspase-12形成复合物,活化的caspase-7剪切并活化caspase-12。活化的caspase-12释放入细胞质中,在不依赖线粒体凋亡途径成分Apaf-1和Cyto C的情况下激活caspase-9,活化的caspase-9激活caspase-3,最终导致细胞凋亡[25]。
  4 小 结
  综上所述,内质网是细胞内信号转导的关键场所,ERS在调控细胞凋亡过程中发挥着重要的作用。因此,如何从ERS相关的信号通路中寻找抑制软骨细胞凋亡的效应分子作为治疗OA的靶点,可能会为OA的治疗提供潜在的有效途径。
  5 参考文献
  [1]Gorman AM,Healy SJ,J?ger R,et management at the ER:regulators of ER stress-induced apoptosis[J].Pharmacol Ther,2012,134(3):306-316.
  .Int J Rheum Dis,2011,14(2):191-198.
  .Int J Exp Pathol,2011,92(4):232-242.
  .Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc,2011,19(2):307-313.
  .Osteoarthritis Cartilage,2012,20(12):1447-1450.
  .Med Res Rev,2008,28(3):464-481.

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