【摘要】 目的：探讨叶酸、维生素b12对冠心病伴高同型半胱氨酸（hcy）血症患者的血清hcy、一氧化氮（no）水平的影响。方法：采用酶联免疫法测定冠心病组（98例）患者和正常对照组（57例）空腹血清hcy水平，应用亚硝酸盐还原酶法测定其血清no水平。69例高hcy血症的冠心病患者(hcy≥15 μmol/l)随机分为对照组(30例,仅服用硝酸酯类、他汀类及阿司匹林等基础药物）、干预组(39例,除基础用药外加用叶酸5 mg/d、维生素b12 500 μg/d口服)，治疗前及治疗4 周后测定患者空腹血清hcy、no水平。结果：冠心病组患者血清hcy水平明显高于正常对照组（p<0.01），no水平明显低于正常对照组(p<0.05)，冠心病组血清hcy 水平与no水平呈明显负相关(r＝-0.72，p<0.05)，干预组患者治疗4周后hcy水平平均降低了36．4％，治疗前、后 hcy水平差异有统计学意义(p<0．01)，no水平与服药前相比明显升高(p<0．05)，治疗 4周后对照组hcy及no水平亦有变化,但差异无统计学意义(p>0.05)。结论：冠心病患者hcy水平升高，no水平降低，口服叶酸、维生素b12可明显降低冠心病患者高hcy血症者的血浆hcy水平，改善冠心病患者内皮功能。
【关键词】 叶酸;维生素b12;高同型半胱氨酸血症; 一氧化氮; 冠心病
［abstract］ objective: to study the effects of folic acid and vitamin b12 on serum homocysteine(hcy) and nitric oxide (no) levels in chd patients with hyperhomocysteinemia．methods: serum hcy levels were determined by elisa, and appllication of nitrite reductase determination of the concentration no in chd patients and controls．the patients whose serum hcy levels were higher than 15 μmol／l were divided into therapy group and control group．the patients in therapy group were given folic acid 5 mg，vitamin b12 0．5 mg per day，while the patients in control group were not given．hcy and no levels were all examined four weeks later again．results: mean serum hcy level was significantly higher in coronary patients than in controls,while the content of no was lower in observed group than in control group and the difference were significant in contrast (p<0．01). there was negative correlation between the decreasing extent of hcy levels and no concentrations(r=-0.72，p<0．05)．hcy levels of the patients in therapy group were decreased by 36．4％ four weeks later．there was significant difference between the levels before and after therapy(p<0．01)． conclusions: hcy levels in chd patients were markedly higher than those in control group．supplement of folic acid，vitamin b12 can decrease serum hcy levels in chd patients with hyperhomocysteinemia． the mechanism could be improved endothelial function in chd patients.
［key words］ folic acid； vitaminb12； hyperhomocysteinemia； nitric oxide； coronary heart disease
动脉粥样硬化是冠心病(chd)发病的病理基础,有关动脉粥样硬化的确切机制仍在不断地探索中。研究发现高同型半胱氨酸 （homocysteine, hcy)是动脉粥样硬化发生发展的一个独立危险因素［1］，降低血清hcy水平可降低动脉血管疾病的发生率［2,3］。guo等［4］报道叶酸、维生素b12是临床上有效治疗高hcy的药物。本研究观察chd患者伴高hcy血症患者应用叶酸、维生素b12后空腹血清hcy、一氧化碳（no）水平的变化，探讨其作用机制，为临床治疗chd提供新的方法和理论依据。
1 临床资料
1.1 一般资料
选取2007年3月～2008年5月我院门诊及住院收住的chd患者98例作为chd组，男性67例，女性31例，年龄56～74岁，平均年龄（58.4±10.2）岁。其中72例经冠状动脉造影证实为chd，其冠状动脉至少1支狭窄程度≥50%，其余患者有明确心肌梗塞病史或经核素运动心肌显像确诊。除外严重肝、肾、甲状腺疾病和糖尿病、肿瘤、血液疾病、消化系统及营养不良性疾病。98例chd患者中伴高hcy者69例（hcy≥15 μmol/l)随机分为两组，干预组39例和对照组30例；将同期我院查体的健康自愿者57例作为正常对照组，男性39例，女性18例，年龄52～77岁，平均年龄（57.9±9.7）岁。
1.2 方法
冠心病伴高hcy患者中对照组仅服用阿司匹林、硝酸酯类、他汀类等基础药物。干预组除服用基础用药外，于采血第2天晨开始服用叶酸5mg，每日1次，维生素b12 500 μg，每日1次，连用4周，采用酶联免疫法测定hcy水平，试剂盒购自挪威axisshield公司；采用亚硝酸还原酶法测定no水平，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。操作步骤均按试剂盒说明书进行。
1．3 统计学处理
计量资料用均数±标准差（±s）表示，应用spss13.0统计软件进行统计分析，组间比较采用t检验，组间变量之间的相互关系采用直线相关分析（person），检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 chd组与正常对照组一般资料的比较
chd组与正常对照组性别、年龄、身高、体重、体重指数等一般资料经检验差异均无统计学意义（p>0.05）,见表1。
2.2 chd组与正常对照组hcy、no水平的比较
chd组hcy水平较正常对照组明显升高， no水平明显降低（p均<0.01），见表2。经相关检验，chd组hcy与no呈明显负相关（r＝-0.72，p<0.05）。表1 chd组与正常对照组的一般资料的比较注：与正常对照组比较,*p<0.01。
2.3 高hcy患者治疗前、后血清hcy及no水平的比较
干预组与对照组治疗前hcy水平差异无统计学意义（p>0.05），干预组应用叶酸及维生素b12治疗4周后，血hcy水平平均降低了36.4％，治疗前、后hcy水平比较差异有统计学意义（p<0.01），no水平与治疗前相比明显升高（p<0.05）；治疗后对照组hcy及no水平亦有变化，但差异无统计学意义（p>0.05），见表3。表3 高hcy患者治疗前、后血清hcy及no水平 的比较 注：与干预组治疗前比较，*p<0.01，**p<0.01。
3 讨论
hcy是一种含硫氨基酸,由细胞内甲硫氨酸脱去甲基后形成。hcy有3种代谢途径:重新甲基化形成蛋氨酸(甲硫氨酸循环);与丝氨酸缩合反应生成胱硫醚,胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α酮丁酸;释放到细胞外基质。叶酸是体内甲基的间接供体,维生素b12是甲硫氨酸合成酶的辅酶,二者缺乏以及hcy代谢过程中的一些酶基因突变，均可导致血中hcy非生理性升高，造成hcy的蓄积，由这种hcy代谢异常导致的高hcy血症与心血管动脉粥样硬化疾病危险性增加密切相关。早在1995年就有一项较大规模的前瞻性研究发现冠心病患者的hcy较对照组明显升高（p=0.04），而且发病的危险性随hcy的升高而增加，在排除其他传统危险因素的混杂效应后，这种关系仍然存在。mendis等［5］的一项对照性研究发现，冠心病患者的空腹血浆hcy显著高于健康对照，排除其他危险因素后hcy仍与冠心病显著相关。随后国内亦有多项研究发现冠心病患者存在高hcy血症［6,7］，血清hcy升高是冠心病发生、发展的一个独立危险因素。本研究表明，在性别、年龄、身高、体重、体重指数、传统危险因素等具有可比性的情况下，冠心病患者血清hcy水平高于正常对照组，与文献报道的结果一致。hcy升高诱发动脉粥样硬化的可能机制有:（1）hcy通过其硫基发生自氧化,促进过氧化氢和氧自由基的生成,引起血管内皮细胞损伤,造成血管内皮细胞骨架结构发生变化,加速低密度脂蛋白氧化,增加泡沫细胞的形成,易于使血管内壁增厚,甚至形成闭塞。（2）hcy可以抑制谷胱甘肽过氧化酶的活性,通过促进过氧化物的形成,抑制其代谢灭活而导致血管内皮损伤。（3）hcy可以通过诱导细胞粘附分子和趋化因子的表达促进动脉粥样硬化形成。（4）hcy可以导致细胞凋亡,hcy浓度高时凋亡细胞数较多,并伴有caspase3表达和活化增强,还可以使动脉平滑肌细胞内cyclin mrna和fos瘤基因表达增强,诱导静止细胞进入分裂期,促进平滑肌细胞迅速增殖,导致动脉粥样硬化发生。推测这些因素分别或与不同形式组合共同促进了冠心病患者动脉粥样硬化的进程［8］。
动脉粥样硬化的早期病理改变表现为血管内皮功能的异常。no是评价血管内皮功能的一个重要指标, 是最重要的血管舒张因子, 血管内皮细胞有产生no的体系，no是在一氧化氮合酶(nos)作用下,催化左旋精氨酸(larg)脱胍基而产生，冠心病患者由于血管内皮功能不全，使no合成或释放减少。本研究显示冠心病患者血清no水平较正常对照组明显降低，相关性检验表明no与hcy呈显著负相关（r＝-0.72，p<0.05），证实了冠心病患者血管内皮功能受损。其中高hcy血症是致动脉内皮损伤因素之一，除了高hcy诱发动脉粥样硬化的机制外，考虑还与以下机制有关:hcy不但直接或间接破坏内皮细胞,而且可诱导内皮细胞的凋亡,影响黏附因子和细胞因子的表达［9］,使no生成减少;此外hcy氧化生成高半胱氨酸时产生的氧自由基、超氧化物或过氧化氢对血管内皮细胞具有强烈的毒性作用,除使no生成减少外还加速了no的降解［10］。
叶酸、维生素b12为临床有效治疗高hcy的药物，hcy在代谢过程中通过蛋氨酸合成酶作用甲基化转变为蛋氨酸，其中叶酸是重要的甲基供体，维生素b12则是主要的辅助因子。对于高hcy血症冠心病患者针对性地给予叶酸、维生素b12治疗，可以有效地降低hcy水平。干预组应用叶酸、维生素b12治疗4周后血浆hcy由治疗前的(15.87±3.84)μmol/l下降到(11.35±4.62)μmol/l,疗效显著，同时no水平亦明显升高，内皮功能得到明显改善，提示可能通过b族维生素纠正高hcy血症，可以防治动脉粥样硬化性疾病及冠心病。schwammenthal等［11］通过对大量的临床叶酸干预实验作meta分析后预测，每日摄入200 μg的叶酸可使血浆hcy平均降低4 μmol/l，那么美国每年死于心血管疾病的患者可减少13 500～50 000人。
高hcy血症在冠心病患者动脉粥样硬化病理进程中的作用，越来越受到人们的关注。目前缺乏治疗高hcy血症的特效药物，但研究已证实补充叶酸、维生素b12可以降低血浆中hcy水平，而且叶酸、维生素b12价格低廉，使用安全，有些国家已推行叶酸强化食品，并取得了良好效果，是否可以通过增加食物中叶酸、维生素b12的摄入或口服叶酸、维生素b12制剂来预防冠心病的发生有待于进行进一步大规模的临床研究。
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9 tawakol a, omland t, gerhard m,et al. hyperhomocysteinemia is associated with impaired endotheliumdependent vasodilation in humans［j］. circulation, 1997,95(5):11191121.
10 洪涛，高炜，朱国英，等.冠心病人同型半胱氨酸水平的主要影响因素［j］.中华内科杂志,2000,39(3):392394.
11 schwammenthal y, tanne d. homocysteina, b vitamin supplement and stroke prevention: from observational tointerventional trials［j］. lancet neurol, 2004,3:493495.
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